[发明专利]含杂环的联芳基噁唑烷酮化合物及其制备方法

说明书

本发明涉及通式Ⅰ所示的含杂环的联芳基噁唑烷酮类化合物，或其旋光异构体、药学上可接受的盐和/或溶剂化物，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。其中取代基R₁、R₂、R₃、R₄及A环具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药在治疗中作为抗菌药的用途，特别是在治疗革兰阳性菌感染及结核杆菌感染中的用途。

技术领域：

本发明涉及药物化学领域，涉及含杂环的联芳基噁唑烷酮化合物，还涉及这些化合物的旋光异构体，药学上可接受的盐和/或溶剂化物，以及含有它们的药物组合物，制备方法及应用。

背景技术：

近年来，抗菌药物的广泛使用甚至滥用导致感染性疾病的死亡率急剧上升，在临床上，细菌的耐药性问题日益严重，致使一些抗菌药物疗效降低，甚至无效，如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌(MRSE)、耐万古霉素的肺炎肠球菌(VRE)。一些非致病菌变为条件致病菌，如变形杆菌、铜绿假单胞菌等。所有这些耐药菌株的形成和发展，为临床治疗带来极大的困难，现在的抗菌药物已不能满足临床上得需要，因此，开发新型抗耐药的抗菌药物尤其是具有新型作用机制的抗菌药物显得尤为迫切。

噁唑烷酮类抗菌药是一种化学全合成抗菌药药物，能与细菌核糖体50S亚甲基结合，从而抑制细菌蛋白质的合成，与其他抗菌药物很少出现交叉耐药性。第一个噁唑烷酮类抗菌药——利奈唑胺(Linezolid)于2000年4月在美国批准上市，用于治疗多重耐革兰阳性菌引起的感染。特地唑胺(Tedizolid)是第二个上市的噁唑烷酮类抗菌药，于2014年6月经美国FDA批准上市用于治疗皮肤感染。雷得唑来(Radezolid，RX-1741)是一种联芳环结构的新型噁唑烷酮抗菌剂，与泰地唑胺结构相似，对多数G⁺菌和部分G^-菌都有较好抗菌活性。目前，雷得唑来已经完成了两个II期临床试验，可用于多药耐药感染，同时副作用也较利奈唑胺少。

自上市以来，随着它们的广泛使用，其耐药性问题也已出现，需要对其做进一步的优化，设计出更新颖的化合物，以克服耐药性。现有技术中未见含有罗丹宁及其类似结构的新型联芳基噁唑烷酮类化合物，并对其进行抗菌活性特别是抗耐药菌活性研究。

发明内容：

本发明的主要目的在于提供可作为抗菌药的通式I结构的新型化合物。本发明还涉及该类化合物的制备方法和包含上述化合物的组合物，以及它们作为抗菌药在制备治疗感染性疾病药物中的应用。

本发明涉及通式Ⅰ的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，

其中，

R₁和R₂分别独立地选自氢、卤素或卤代C₁-C₆烷基；

R₃选自-NHCOCH₃、OH；

A环为任意1-3个R₅取代的苯基或5-6元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个N、O或S的杂原子；