[发明专利]一种从硫酸依替米星中间体合成副产物中回收庆大霉素C1a的方法

说明书

本发明涉及一种从硫酸依替米星中间体合成副产物中回收庆大霉素C1a的方法，本发明通过将合成副产物浓缩，加入一定浓度的氢氧化钠加热水解，再用大孔吸附树脂吸附，吸附后的大孔树脂用去离子水冲洗，再用一定浓度的稀乙醇洗脱，洗脱液浓缩后，干燥得到硫酸依替米星合成原料庆大霉素C1a粉。

技术领域

本发明涉及一种从半合成氨基糖苷类抗生素硫酸依替米星生产过程中产生的合成副产物中回收庆大霉素C1a的新方法。

背景技术

硫酸依替米星(Etimicin sulfate)是我国科研人员自行研制的，拥有自主知识产权的高效、低毒、抗耐药菌的新一代半合成氨基糖苷类抗生素，是唯一获得国家一类新药证书的抗感染药物。

目前，硫酸依替米星制备方法主要包括以下文献：

工业化生产硫酸依替米星使用的工艺为中国专利申请号：93112412.3报道的工艺。第一步合成反应是以庆大霉素C1a碱粉为原料，采用甲醇溶解，加入过渡金属盐对目标基团进行保护性络合后，在三乙胺调节下，加乙酸酐进行乙酰化反应，使三个游离胺基全部实现乙酰化，最终合成得到中间体3，2’，6’-三-N-乙酰基庆大霉素C1a(简称：P1)。

合成路线如下：

在合成过程中，为保证转化完全，乙酸酐多采用过量投料，因此会有因乙酸酐过量而产生四乙酰物、五乙酰化物，也会存在不完全合成的二乙酰物和一乙酰化物，这些都属合成副产物。现有工艺中，将第一步合成反应的产物进行浓缩、脱去络合的过渡金属离子后，再通过大孔树脂吸附，乙醇梯度洗脱出来，收集其中纯度较高的产物，再经浓缩、喷雾干燥得到中间产品P1。生产过程中，在用大孔树脂吸附后的乙醇梯度洗脱过程中，大量合成副产物作为杂质直接废弃，不仅造成环境污染，还浪费了大量资源。

以下是合成过程中产生的副产物的结构式，以下仅列出了部分含量较高的副产物的结构式：

1、四乙酰化庆大霉素C1a

2、五乙酰化庆大霉素C1a

3、二乙酰化庆大霉素C1a

4、一乙酰化庆大霉素C1a

本发明通过收集合成副产物经浓缩至一定浓度，加入一定浓度的氢氧化钠加热至水解完全，再用大孔吸附树脂吸附，吸附后的大孔树脂用去离子水冲洗，再用一定浓度的稀乙醇洗脱，洗脱液浓缩后，干燥得到硫酸依替米星合成原料庆大霉素C1a粉。原本直接废弃的副产物采用本发明提供的技术回收后，可重复投入生产使用，产生明显的环保和经济效益。

发明内容

本发明所述的硫酸依替米星合成中间体P1合成中产生的副产物，是P1合成完成后的反应液用大孔树脂吸附洗脱得到P1部分之外的其他部分的洗脱液。

鉴于背景技术存在的问题，经过本发明人检测，P1的副产物中主要含四乙酰化庆大霉素C1a，五乙酰化庆大霉素C1a，二乙酰化庆大霉素C1a，一乙酰化化庆大霉素C1a，庆大霉素C1a等。本发明人希望从P1的副产物中回收庆大霉素C1a，以节约资源，减少污染。

为此本发明采用了如下的技术解决方案：

一种从硫酸依替米星中间体合成副产物中回收庆大霉素C1a的方法，包括以下步骤：

1)取硫酸依替米星合成中间体P1合成中产生的副产物，经浓缩后得到浓缩液；

2)浓缩液加入氢氧化钠溶液，加热水解，得到水解液；