[发明专利]高纯度去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法

说明书

本发明属于医药合成技术领域，具体的涉及一种高纯度去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法。向去甲氨噻肟酸乙酯粗品中加入混合溶剂，升温后保温搅拌；加入盐酸调节体系pH，体系溶清后，加入活性炭和还原剂进行搅拌；过滤除去活性炭，滤液用有机碱调节体系pH在4.5‑6.5，然后保温反应；降温甩滤得到去甲氨噻肟酸乙酯精品。本发明所述的高纯度去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法，工艺简单，有效的提高了去甲氨噻肟酸乙酯的纯度，纯度在99.85％以上，优化了产品质量，成本低，收率高，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于医药合成技术领域，具体的涉及一种高纯度去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法。

背景技术

去甲氨噻肟酸乙酯主要用于头孢类抗生素的合成，是合成β-内酰胺类抗生素头孢克肟、头孢噻唑、头孢曲松、头孢他啶、头孢匹罗等的重要侧链中间体，是非常具有发展前景的高附加值的医药中间体之一。该类药物具有广谱抗菌活性，对败血症、脑膜炎、肺炎等严重感染有显著疗效，对肾脏基本无毒，是临床应用于治疗感染性疾病的重要抗生素类药物。

目前合成的去甲氨噻肟酸乙酯外观颜色较深，市场对去甲氨噻肟酸乙酯的纯度要求越来越高，这也符合市场及国家对原料药及药品的要求越来越高的趋势。

专利CN200710013072合成的去甲氨噻肟酸乙酯HPLC纯度仅为98.5～98.8％，杂质含量较高；专利CN201611253427合成的去甲氨噻肟酸乙酯虽然纯度较高，但生产过程中需要使用大量溴素及AMP等原料，生产成本较高。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种高纯度去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法。该制备方法工艺简单，有效的提高了去甲氨噻肟酸乙酯的纯度，优化了产品质量，成本低，收率高，适合工业化生产。

本发明所述的高纯度去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法，具体包括以下步骤：

(1)向去甲氨噻肟酸乙酯粗品中加入混合溶剂，升温后保温搅拌；

(2)加入盐酸调节体系pH，体系溶清后，加入活性炭和还原剂进行搅拌；

(3)过滤除去活性炭，滤液用有机碱调节体系pH在4.5-6.5，然后保温反应；

(4)降温甩滤得到去甲氨噻肟酸乙酯精品。

其中：

步骤(1)中所述的去甲氨噻肟酸乙酯粗品的HPLC纯度不低于97％；以质量分数计，粗品中还包括以下杂质：去甲氨噻肟酸甲酯0.3～1.3％，去甲氨噻肟酸乙酯反式0.2～1.1％，4-氯-2-羟亚氨基乙酸乙酯钠盐0.5～1.2％。

步骤(1)中所述的混合溶剂是甲醇-水、乙醇-水、异丙醇-水或乙腈-水中的一种或两种；其中，甲醇、乙醇、异丙醇或乙腈与水的体积比为2～2.5。

步骤(1)中所述的混合溶剂与去甲氨噻肟酸乙酯粗品的重量比为3～3.5。

步骤(2)中所述的盐酸调节体系pH为0.5-1.5，盐酸调节pH的反应温度为35-45℃，调节时间为10-20min。

步骤(2)中所述的还原剂为焦亚硫酸钠、保险粉、亚硫酸氢钠或二氧化硫脲中的一种；其中还原剂的加入量与去甲氨噻肟酸乙酯粗品的摩尔比为0.025～0.07。

步骤(3)中所述的有机碱为三乙胺或N，N-二甲基苯胺中的一种。

步骤(3)中所述的过滤除去活性炭，是热过滤，控制温度为30-40℃。

步骤(3)中调节体系pH值在4.5-6.5，注意调碱至pH等于3.5时应缓慢滴加，防止pH超过标准值，pH调节时间为30-40min。

步骤(4)中所述的降温甩滤是降温至5-10℃后进行甩滤。