[发明专利]一种复合琥珀酸曲格列汀片剂的制备方法

说明书

本发明提供一种复合琥珀酸曲格列汀片制备方法，琥珀酸曲格列汀原料的制备，然后将琥珀酸曲格列汀原料50g‑230g、罗布麻膏粉300g‑1380g、甘露醇30g‑86g、微晶纤维素2g‑58g、交联羧甲基纤维素钠1.8g‑37g以及硬脂富马酸钠3.2g‑54g分别过60目筛网，其中：琥珀酸曲格列汀原料与罗布麻膏粉按1∶(5‑7)加入，明显减少药物用量和药物的毒副作用，治疗糖尿病症效果显著。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种复合琥珀酸曲格列汀片剂的制备方法。

背景技术

目前，糖尿病已成为全球前五大致死疾病。尤其在亚洲地区，糖尿病患者人数和复合增速将快速上升。虽然目前市场上糖尿病药物品种众多，但专家指出，随着2型糖尿病患者病情的进展，胰岛β细胞功能逐渐衰退甚至衰竭。传统治疗，不论是胰岛素促泌剂还是增敏剂的降糖疗效均依赖于胰岛β细胞功能的存在。

因此，越来越多的患者，尤其是中、晚期患者的血糖水平越来越难以控制。对于这类患者，不依赖于胰岛素的降糖药物可能会提供更加有效的治疗选择。但是药物的治疗手段伴随着各种风险，用药量的多少和药物的毒副作用成正相关系，因此有必要提供一种即可以有显著治疗效果，又可以减少用药量和降低毒副作用的治疗药物。

发明内容

本发明提供一种复合琥珀酸曲格列汀片剂的制备方法，以提高糖尿病的治疗效果、有效减少用药量和减小药物的毒副作用。

为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案：一种复合琥珀酸曲格列汀片剂的制备方法，琥珀酸曲格列汀原料的制备，包括以下步骤：

步骤一：中间体2-[(6-氯-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈的制备：

向20L反应釜中依次加入10.8kg乙酸乙酯、2.4kg 2-溴甲基-4-氟苯腈、1.74kg 6-氯-3-甲基尿嘧啶、2.27kg三乙胺；开启搅拌和加热装置，加热至内温60-70℃；控制反应釜中温度范围60-70℃，反应时间1.5-2.5小时。

反应终点控制方法：利用薄层层析法，展开剂比例选择石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1(PE∶EA＝3∶1)，在紫外灯下显色，至原料斑点消失，视为反应完成；

反应完成后，降温至30-35℃，反应釜外温降至30-35℃，然后减压浓缩除去乙酸乙酯；将浓缩后的反应液加入20L反应釜中，加入9.75kg乙醇，升温至回流状态；维持温度回流状态，打浆2-3小时，2-3小时内温度降至0-10℃，维持温度在0-10℃，搅拌析晶2-3小时；将析出的晶体过滤，并且用4.0kg纯化水分2次洗涤、1.5kg乙醇分2次洗涤；40-45℃减压干燥，干燥至干燥失重≤0.5％，得类白色至浅灰色固体2.87kg，收率87.3％，得到中间体2-[(6-氯-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈；

步骤二：中间体2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟-苯甲腈的制备：

向20L反应釜中依次加入8.55kg异丙醇、3.45kg纯化水、2.85kg 2-[(6-氯-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈、1.85kg(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐和3.36kg碳酸钾；开启搅拌和加热装置，加热升温至60-70℃，反应8-9小时；

反应终点控制方法：通过高效液相色谱法检测2-[(6-氯-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈含量低于5％，视为反应完成；

降温至30-35℃，减压浓缩蒸出异丙醇，7.5kg二氯甲烷夹带1次；蒸馏完毕后，转移至50L反应釜中，待温度降至20-25℃，加入11.25kg纯化水、22.5kg二氯甲烷；剧烈搅拌，静置分液；用11.25kg纯化水分3次洗涤；