[发明专利]一种制备N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的新方法

说明书

本发明公开了一种制备N‑(3‑氯‑4‑氟苯基)‑7‑氟‑6‑硝基‑4‑喹唑啉胺的新方法，以2‑溴‑4‑氟‑5‑硝基苯甲腈为起始原料，在催化剂和微波促进下，与3‑氯‑4‑氟苯胺加成后，再与甲酰胺发生串联的胺化和缩合环化反应合成抗癌药阿法替尼(Afatinib)和达克替尼(Dacomitinib)的关键中间体N‑(3‑氯‑4‑氟苯基)‑7‑氟‑6‑硝基‑4‑喹唑啉胺，总收率90%。该方法合成路线短，反应条件温和，反应时间短，产物收率高，避免使用污染严重的氯化亚砜和三氯氧磷，对环境较为友好，为合成4‑喹唑啉胺类化合物提供了一种高效的简便方法，具有潜在的工业化应用前景。

技术领域

本发明涉及N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的制造新方法，属于有机化学制造工艺领域。

背景技术

阿法替尼(Afatinib)和达克替尼(Dacomitinib)分别是由德国BoehringerIngelheim公司和美国辉瑞公司开发的一种有效的、不可逆的表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，主要用于治疗EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)和化疗病情恶化的晚期肺鳞状细胞癌，也是肝癌、卵巢癌、乳腺癌、头颈部癌、脑肿瘤、皮肤鳞癌等潜在的治疗药物。

阿法替尼，化学名称N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氧基]喹唑啉-6-基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，结构式如下：

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达克替尼，化学名称N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺，结构式如下：

N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺是合成阿法替尼和达克替尼的关键中间体。文献报道其合成方法主要有：

(1)2007年02月01日美国专利(US 2007/0027170A1)公开的(Process forpreparing amino crotonyl compound)，以2-氨基-4-氟苯甲酸为原料，通过与乙酸甲脒或甲酰胺环化、硝酸-硫酸硝化、SOCl₂氯化、3-氯-4-氟苯胺偶联等多步反应制得N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺。

(2) 2013年02月07日美国专利( US 2013/0035350A1)公开的(Novelquinazoline derivatives)，以7-氟-4(3H)-喹唑啉酮为原料，经硝酸-硫酸硝化、POCl₃氯化、与3-氯-4-氟苯胺偶联得到N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺。

(3) (J Med Chem), 2009, 52, 6880-6888报道的(Discovery of a novel Her-1/Her-2 dual tyrosine kinase inhibitor for the treatment of Her-1 selectiveinhibitor-resistant non-small cell lung cancer), 以2-氨基-5-硝基-4-氟苯甲酸为原料，通过与甲酰胺环化、SOCl₂-POCl₃氯化、3-氯-4-氟苯胺偶联得到N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺。

上述文献报道的方法中，方法(1)是目前应用最多的合成方法，原料易得，但环化反应需要24h或反应温度高达160℃，而且硝化和氯化反应中使用硝酸-硫酸和SOCl₂，会产生大量的废酸和废气，对环境极不友好。方法(2)和(3)合成步骤较少，但原料不易得到，同样使用污染严重的硝酸-硫酸和SOCl₂或POCl₃。

发明内容