[发明专利]一种金属-有机物配合物纳米材料及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种金属‑有机物配合物纳米材料及其制备方法和应用，属于抗肿瘤药物制备技术领域。所述的的制备方法，包括：先将牛血清白蛋白加入到碱性溶液中，再同时滴加硝酸铜溶液和5‑硝基‑8‑羟基喹啉溶液，室温下反应，产物自组装形成所述的金属‑有机物配合物纳米材料。本发明通过简单、绿色的制备路线，制得的纳米材料具有稳定性好、体内循环时间长、靶向性、生物兼容性好和毒副作用小等优点。本发明提供的纳米材料可以作为纳米药物应用到肿瘤治疗中，通过EPR效应和受体介导的内吞作用富集在肿瘤组织中，提高金属‑有机物药物对肿瘤的治疗效果，实现金属‑有机物药物的全身给药。

技术领域

本发明涉及抗肿瘤药物制备技术领域，具体涉及一种基于5-硝基-8-羟基喹啉铜配合物的纳米材料及其制备方法和应用。

背景技术

近年来，恶性肿瘤的发病率和死亡率都呈上升趋势，癌症已成为我国城市和农村居民的第一死因。小分子药物治疗仍然是临床上肿瘤治疗的主要手段之一，但存在着多个负面特征，例如：在水中溶解度低，难以直接利用；血浆半衰期过短，必须连续重复给药；靶向性差，对机体存在毒副作用；肿瘤对化疗药物的耐药性等。

基于过渡金属元素特别是铂的抗肿瘤药物如顺铂等，在癌症临床治疗中表现出了显著的效果，但是顺铂的水溶性差，缓解期短，大剂量对肾脏有毒性。近年来研制能克服顺铂剂量限制和耐药性缺陷的基于其他金属的抗肿瘤药物成为新的研究热点，其中铜配合物展现出了良好的发展前景。

铜离子配体类抗肿瘤药物是自身结构己经包含铜离子的配合物，现有研究表明，多种二元金属铜配合物具有细胞毒或酶抑制功能，能够诱导肿瘤细胞凋亡。如双希夫碱与铜形成的配合物可以抑制肿瘤生长、组织肿瘤转移，延长荷瘤动物的生存期；二价铜与阿霉素形成的配合物具有更强的细胞毒作用，可以诱导细胞凋亡，或产生细胞周期停滞效应。

5-硝基-8-羟基喹啉(NQ)，作为一种美国食品药物管理局(FDA)批准的抗菌素，自1960年以来被广泛地用于临床用药。最近，很多研究表明NQ对多种肿瘤细胞具有潜在的抗肿瘤活性，包括卵巢癌细胞、膀胱癌细胞、乳腺癌细胞、胰腺癌细胞、脑胶质瘤细胞等。尤其是NQ螯合二价铜形成配合物后，它的细胞毒性得到了很大的提高。配合物的细胞毒性比单纯的配体更大，相应地对肿瘤细胞造成的伤害也越强。但是，如何通过全身用药将不溶性的配合物NQ+Cu(II)释放到肿瘤部位是一项很大的挑战，这严重限制了其临床应用的转化。

因此，开发一种具有长循环、靶向性、水溶性的金属-有机物蛋白质复合物纳米药物，满足纳米药物临床应用的基本需求，这是本领域技术人员需要解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的金属-有机物配合物纳米材料，该纳米材料具有稳定性好、体内循环时间长和毒副作用小等特点，并且能够有效地被肿瘤细胞内吞，快速释放出金属-有机物配合物，提高金属-有机物配合物药物对肿瘤的治疗效果，以实现金属-有机物配合物药物的全身给药。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种金属-有机物配合物纳米材料的制备方法，包括：先将牛血清白蛋白加入到碱性溶液中，再同时滴加硝酸铜溶液和5-硝基-8-羟基喹啉溶液，室温下反应，产物自组装形成所述的金属-有机物配合物纳米材料。

本发明利用白蛋白作为铜配合物的输送载体，白蛋白具有安全无毒、无免疫原性、可生物降解、生物相容性好等优点。现有研究表明，多种肿瘤细胞表面具有高表达的白蛋白受体，如SPARC、FcRn、GP60等，使得基于白蛋白的纳米药物不仅能够通过EPR效应被动靶向肿瘤，还能够通过受体介导的内吞作用主动靶向肿瘤。