[发明专利]一种沙库比曲钠中沙库比曲异构体检验方法

说明书

本发明属于药物分析技术领域，涉及一种沙库比曲钠中沙库比曲异构体的检测方法。该方法利用方便快捷的高效液相色谱法，对沙库比曲异构体进行检测，可用于监测沙库比曲钠原料药及制剂的质量，对沙库比曲异构体的色谱峰分离度高、具有较高的系统适用性，同时具有准确度高、精密度高、重现性好、稳定性好、专属性强等特点。本发明弥补了目前检测该杂质方法的空缺，且测定方法操作简单，所用时间比较短，成本低，耗时短，确保了沙库比曲钠的原料及制剂的质量可控性。

技术领域

本发明涉及一种沙库比曲钠中沙库比曲异构体检验方法，属于药物分析技术领域。

背景技术

沙库比曲，英文通用名：sacubitril，又名：AHU-377,化学名： 4-{[(2S,4R)-1-([l，l' -联二苯]-4-基）-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊-2-基]氨 基}-4-氧代丁酸，结构如式I所示，是一种脑啡肽酶抑制剂。

沙库比曲钠的手性构型为（S,R），其手性异构体为（S,S）、（R,R）、（R,S）型，分子式分别为：、、沙库比曲钠手性异构体（S,S）、（R,R）、（R,S）由起始物料相应的手性异构体在合成过程中带入并可能存在于沙库比曲钠（S,R）中。沙库比曲钠的异构体（S,S）、（R,R）、（R,S）[以下简称SCB(S,S)、SCB(R,R) 、SCB(R,S)]测定是通过高效液相色谱法进行的。

目前，少有报道沙库比曲钠中沙库比曲异构体的检测方法，作为医药行业，严格控制产品中的杂质含量是非常必要的，对物料杂质的研究有助于药物的合成工艺优化和质量控制，研究沙库比曲钠中沙库比曲异构体的检验方法，为评价沙库比曲钠及其合成中间体的质量提供了较好的参考，也为优化沙库比曲钠合成工艺提供技术依据，对确定沙库比曲钠中沙库比曲异构体所引起的不良反应具有重大意义。本发明为解决沙库比曲钠中沙库比曲异构体的检测问题，提供了一种便捷、高效、准确的检测方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种沙库比曲钠中沙库比曲异构体检验方法，该方法便捷、高效、准确，在系统适用性、专属性、精密度、定量限、检测限、线性和范围、准确度和耐用性等方面完全符合中国药典方法验证的指导原则，可用于沙库比曲钠原料药的质量控制。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种沙库比曲钠中沙库比曲异构体检验方法，包括以下步骤：

（1）配制溶液，分别配制空白溶液、系统适用性溶液、参比溶液和测试溶液；所述空白溶液包括稀释液；所述系统适用性溶液包括杂质储备液、稀释液、沙库比曲钠对照品；所述参比溶液包括沙库比曲钠储备溶液和稀释液；所述测试溶液包括沙库比曲钠样品和稀释液；

（2）测定方法：待系统稳定后，分别将空白溶液、系统适用性溶液、参比溶液和测试溶液注入液相色谱仪，记录色谱图,色谱条件如下: 色谱柱：以直链淀粉－三(3,5－二甲苯基氨基甲酸酯)衍生物为填充剂；流速1.0±0.1mL/min；柱温：25±2℃；进样量：10μl；运行时间：35min；检测波长：254nm；流动相为正己烷：乙醇：异丙醇：三氟乙酸体系。

所述系统适用性溶液的配制步骤为：精密称定沙库比曲钠对照品于容量瓶中，加稀释液适量使其溶解（必要时进行超声），再精密量取杂质储备液至容量瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀。

所述参比溶液：精密量取沙库比曲钠储备溶液置于容量瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀。

所述测试溶液：精密称定沙库比曲钠样品置于容量瓶中，加稀释液溶解（必要时进行超声）并稀释至刻度，摇匀。

所述稀释液为正己烷、乙醇、异丙醇、三氟乙酸的混合液；

所述正己烷为HPLC；

所述乙醇为AR及以上；

所述异丙醇为HPLC；