[发明专利]臭椿苦酮、晶型、衍生物及制剂、制备方法和作为抗病毒药物的应用

说明书

本发明涉及臭椿苦酮、晶型、衍生物及制剂、制备方法和作为抗病毒药物的应用。本发明利用微生物发酵技术，使得臭椿苦酮的提取率达到2.5％以上，并且公开了臭椿苦酮、晶型及其制剂对乙肝病毒、轮状病毒、诺沃克病毒、星状病毒、肠腺病毒和流感病毒的抗病毒药理数据，其对作用显著优于目前国际临床广泛适用的治疗乙肝一线用药“拉米夫定、恩替卡韦”和治疗病毒性肠胃炎的“喜炎平注射液”，有望被开发作为抗病毒药物。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及臭椿苦酮、晶型、衍生物及制剂、制备方法和作为抗病毒药物的应用。

背景技术

苦木科植物臭椿Ailanthus altissima(Mill.)Swingle在我国除黑龙江、吉林、新疆、青海、宁夏、甘肃和海南外，各地均有分布；其主要标准中药材是椿皮(别名臭椿、臭椿皮、椿根皮、椿白皮、苦椿皮、樗白皮、樗根皮等)，系苦木科植物臭椿Ailanthus altissima(Mill.)Swingle的干燥根皮或干皮，全年均可剥取，晒干，或刮去粗皮晒干；性寒，味苦、涩；具有清热燥湿，收敛止带，止泻，止血之功效；常用于赤白带下，湿热泻痢，久泻久痢，便血，崩漏。其他部位如臭椿果[别名凤眼草，为苦木科臭椿属臭椿A.altissima(Mill.)Swingle的果实]、臭椿树皮、臭椿树枝、臭椿叶、臭椿花也具有较为广泛的药理作用和重要的药用价值。椿皮即根皮含臭椿苦酮(亦称臭椿酮)、苦楝素、鞣质、赭朴吩等；臭椿树皮含臭椿苦酮、臭椿苦内酯、乙酰臭椿苦内酯、苦木素、新苦木素等；果实中的种子含油约35％及2，6-二甲氧基醌、臭椿苦酮、臭椿内酯、查杷任酮、苦木素等；叶含异懈皮甙、维生素C等。

臭椿苦酮(Ailanthone)，又称臭椿酮或樗白皮苦酮，属于一种五环二萜内酯类化合物，其结构为：研究表明，臭椿苦酮具有多种生物学活性，例如抗菌、抗疟疾、抗肿瘤等。目前现有技术对臭椿苦酮研究较少，报道的制备方法是直接对臭椿树皮进行提取，提取率不足0.1％；这极大地限制了臭椿苦酮药理活性的进一步研究。由于上述药源问题，尚未见关于臭椿苦酮晶型、制剂或其衍生物制剂的报道，为克服现有技术中的缺陷，本发明公开一种生物发酵综合技术用于从椿皮和/或臭椿的果实、种子、树枝、树叶、花等臭椿属植物其他部位提取和纯化臭椿苦酮的方法，该方法工艺简便，而且臭椿苦酮提取率高达3％以上；在此基础上，通过重结晶手段得到一种理化和药理性质优异的臭椿苦酮晶型I；此外，本发明还公开了臭椿苦酮、晶型、衍生物的制剂及其对乙肝病毒、轮状病毒、诺沃克病毒、星状病毒、肠腺病毒和流感病毒等病毒的抗病毒活性实验，结果表明臭椿苦酮、晶型I、衍生物及其制剂有望被开发用于制备治疗上述病毒引起的疾病的药物。

发明内容

本发明首先提供一种生物发酵综合技术用于从椿皮、和/或椿皮的果实等臭椿属植物其他部位提取和纯化臭椿苦酮原料的方法。

本发明提供一种臭椿苦酮的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)预处理：将干燥的臭椿果、臭椿树皮、臭椿根皮、臭椿树枝、臭椿叶、臭椿花、臭椿种子或中药材椿皮中的一种或几种粉碎，得底物；

(2)发酵：将适量的生物发酵剂与步骤(1)制备的底物混合后，加入适量体积分数为10-40％乙醇溶液，调pH值至5.5-8.2，发酵温度为38-65℃；发酵8-48小时后，过滤得发酵液，经浓缩得发酵物；

(3)提取：步骤(2)得到的发酵物经色谱分离或色谱分离与超临界二氧化碳萃取相结合的方法得到臭椿苦酮粗品。

任选包括步骤(4)精制：将步骤(3)得到的臭椿苦酮粗品经重结晶得到臭椿苦酮纯品。

步骤(1)中所述的粉碎优选粉碎至10-24目。