[发明专利]延命草素型二萜6,14-位拼合硫化氢供体衍生物

说明书

本发明涉及天然药物及药物化学领域，涉及延命草素型二萜6,14‑位拼合硫化氢供体衍生物，具体涉及延命草素型二萜的14‑OH或6‑OH拼合硫化氢供体衍生物。还涉及这些延命草素型二萜的14‑OH或6‑OH拼合硫化氢供体衍生物的制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用所述的延命草素型二萜6,14‑位拼合硫化氢供体衍生物及其药学上可接受的盐具有通式I或II所示的结构，其中，n为0‑12的整数。

技术领域

本发明涉及天然药物及药物化学领域，具体涉及延命草素型二萜的14-OH或6-OH拼合硫化氢供体衍生物。还涉及这些延命草素型二萜的14-OH或6-OH拼合硫化氢供体衍生物的制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

1958年，Takshashi等首次从蓝萼香茶菜(Rabdosia japonica)中得到enmein，1966年Natsume等用X射线衍射法确定了enmein的立体结构，从那时起，一系列的延命草素型二萜类化合物被分离出来。延命草素(enmein)是从唇形科香茶菜属(Rabdosia)植物中分离出的一种贝壳杉烷二萜类(ent-kaurane diterpenoid)天然有机化合物，其具有抗细胞增殖、抑制癌细胞DNA、RNA和蛋白质的合成、诱导细胞调亡、抗突变以及β-受体阻断等作用。30年来随着对延命草素型二萜研究的深入，国内外学者发现它们对食管癌、胃癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、结肠癌、膀胱癌、宫颈癌和白血病均具有一定治疗作用，其药理活性研究倍受关注。

硫化氢作为一种重要的气体信号分子，在众多生理及病理过程中发挥关键的调节作用。具有硫化氢释放能力的化合物具有包括抗癌，抗炎，舒张血管在内的多种药效作用。硫化氢气体释放分子的抗癌机理及作用机制的研究不断引起研究人员的兴趣。

本发明以延命草素型二萜为先导化合物，利用拼合原理，选择活性较好的硫化氢供体衍生物，将其通过连接基团连接到其分子结构的14-OH或6-OH上，设计并合成了通式为I或Ⅱ的延命草素型二萜拼合氮芥类衍生物。

发明内容

发明要解决的技术问题是寻找抗肿瘤活性好、具有一定选择性的延命草素型二萜拼合硫化氢供体衍生物，并进一步提供一种包含该衍生物的药物组合物，所述的延命草素型二萜拼合硫化氢供体衍生物或其组合物具有抗肿瘤作用。

为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：

通式I或Ⅱ为所示延命草素型二萜6,14-位拼合硫化氢供体衍生物及其药学上可接受的盐：

其中，n为0-12的整数。

优选地，n为0-6的整数。

更优选地，n为2或3。

更进一步地，本发明优选如下的延命草素型二萜6,14-位拼合硫化氢供体衍生物及其药学上可接受的盐：

本发明通式I或Ⅱ的衍生物可用下列方法制备得到：

冬凌草甲素1在水中与高碘酸钠反应，得延命草素型衍生物2。

延命草素型衍生物2分别与不同侧链长度的酸酐3或5在EDCI/DMAP条件下室温反应得到中间体4或6。

中间体4或6与5-对羟基苯基-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(7，ADT-OH)在DCC/DMAP条件下低温反应得到化合物8或9。