[发明专利]一种高纯度单羧基封端的聚乙二醇的制备方法

说明书

本发明提供一种高纯度单羧基封端的聚乙二醇的制备方法，先将聚乙二醇、马来酸酐和有机溶剂加入到反应瓶中，通氮气搅拌使固体溶解，聚乙二醇与马来酸酐的摩尔比为1：(1～1.5)；加入吡啶，控温在40～100℃，反应1～6h；反应完成后，减压浓缩有机溶剂，将浓缩液滴入冰乙醚沉淀，固体用乙醚洗涤，得到白色固体粉末HO‑PEG2000‑COOH。本发明通过选择适合的反应条件，制备了单羧基封端的聚乙二醇，该制备方法选择性高、操作简单、原料易得、条件温和、产物纯度较高。采用¹H‑NMR法进行定量分析，可知用此方法制备的单羧基封端聚乙二醇含量可达到大于98％，可使单羧基封端的聚乙二醇在高分子合成、生物材料、药物释放系统等领域有更广泛的应用前景。

技术领域

本发明技术涉及医药中间体合成领域，具体涉及一种高纯度单羧基封端的聚乙二醇的制备方法。

背景技术

聚乙二醇(Polyethylene Glycol，PEG)，中文别名：α-氢-ω-羟基(氧-1,2-乙二基)的聚合物；乙二醇聚氧乙烯醚；聚氧化乙烯。PEG是一种以环氧乙烷为原料聚合得到的线性高分子，无腐蚀性，无刺激性，无抗原性和免疫原性，生物相容性好，在体内表现为低蛋白质和低血小板吸附以及低细胞粘附性，并且已经获得FDA批准使用。因此，PEG系列产品无毒、无刺激性，味微苦，具有良好的水溶性，并与许多有机物组份有良好的相溶性。它们具有优良的润滑性、保湿性、分散性、粘接剂、抗静电剂及柔软剂等，在化妆品、制药、化纤、橡胶、塑料、造纸、油漆、电镀、农药、金属加工及食品加工等行业中均有着极为广泛的应用。

聚乙二醇广泛用于多种药物制剂，如注射剂、局部用制剂、眼用制剂、口服和直肠用制剂。固体级别的聚乙二醇可以加入液体聚乙二醇调整黏度，用于局部用软膏；聚乙二醇混合物可用作栓剂基质；聚乙二醇的水溶液可作为助悬剂或用于调整其他混悬介质的黏稠度；聚乙二醇和其他乳化剂合用，增加乳剂稳定性。此外，聚乙二醇还用作薄膜包衣剂、片剂润滑剂、控释材料等。

聚乙二醇与蛋白质、多肽或者小分子药物通过化学方法相连后，把聚乙二醇的一些特性传递给与之相连的蛋白质、多肽或者小分子化合物，从而改变这些物质在体内的药代动力学和生理学特征，例如，屏蔽多肽的抗原性，降低体内清除率，降低蛋白水解酶的水解程度，提高蛋白质和多肽类化合物的水溶性，增加蛋白质、多肽或者小分子化合物的表观分子量，降低肾脏清除率，延长在体内的半衰期。

近年来，聚乙二醇在生物医药领域受到广泛关注，主要是由于它能够被不同基团功能化，在应用过程中，必须要将不活泼的端羟基进行衍生化，将其转化为带有氨基、醛基、羧基等活性官能团的聚乙二醇衍生物，其中异(同)双官能团的聚乙二醇衍生物，即携带不同端基的PEG，扩大了聚乙二醇的应用范围，使它在有机合成、多肽合成、高分子合成及药物的缓释控释、靶向递药等多方面均具有广阔的应用前景。

本发明报道了一种制备高纯度的单羧基封端的PEG的方法，并用¹H-NMR法分析了产物的结构和产物的纯度，该制备方法选择性高、操作简单、原料易得、条件温和，而且产物纯度较高，在高分子合成、靶向药物释放系统等领域有重要的应用前景。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种高纯度单羧基封端的聚乙二醇的制备方法。

本发明的技术方案可以通过以下技术措施来实现：

一种高纯度单羧基封端的聚乙二醇的制备方法，包括以下步骤：

(1)将聚乙二醇、马来酸酐和有机溶剂加入到反应瓶中，通氮气搅拌使固体溶解，聚乙二醇与马来酸酐的摩尔比为1：(1～1.5)；

(2)加入吡啶，控温在40～100℃，反应1～6h；

(3)反应完成后，减压浓缩有机溶剂，将浓缩液滴入冰乙醚沉淀，固体用乙醚洗涤，得到白色固体粉末HO-PEG₂₀₀₀-COOH。