[发明专利]GABAB受体拮抗剂在阻断TREK-1通道方面的应用

说明书

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及GABA_B受体拮抗剂在阻断TREK‑1通道方面的应用。本发明实施例中的研究表明，GABA_B受体拮抗剂作用于TREK‑1通道起到抗抑郁作用，这对于揭示抑郁症的发病机制指导临床上的配伍用药，具有重要的理论意义和应用价值。因此，GABA_B受体拮抗剂在制备抗抑郁药物、胆道梗阻药物、以及制备治疗与TREK‑1通道相关性疾病药物中将具有良好的应用前景。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及GABA_B受体拮抗剂在阻断TREK-1通道方面的应用。

背景技术

抑郁症(depression)又称抑郁障碍，其临床主要表现为情感低落、思维迟缓以及言语动作减少。抑郁症严重困扰了患者的生活和工作，给家庭和社会带来沉重的负担，有研究显示约15％的抑郁症患者死于自杀，在总自杀人群中占到了三分之二。据世界卫生组织估计，全世界有3.5亿抑郁症患者，我国更是高达近1亿。抑郁症已经成为世界第四大疾患，WHO的全球疾病医疗负担预测，未来十年抑郁症将成为世界第二大心身障碍性疾病。迄今为止，抑郁症的病因并不清楚，但可以肯定的是，生物、遗传、心理以及社会环境等诸多方面因素参与了抑郁症的发病过程。对于抑郁的发病机制当今主要有单胺不足假说、HPA轴功能失调假说、生长因子缺乏假说以及神经再生障碍假说。目前治疗抑郁症的首选方法为药物治疗，现有的一线药物大部分都是基于抑郁症单胺类神经递质假说，主要通过直接或间接增加突触间隙中去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺等单胺类神经递质水平而发挥抗抑郁作用。在大脑的深部蕴藏着极其复杂的5-羟色胺能系统和去甲肾上腺素能系统。很多抗抑郁药物是通过阻断突触前神经元对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取，进而提高了突触间隙5-羟色胺和去甲肾上腺素的含量和利用率，从而增加了突触后神经元兴奋性，起到的抗抑郁作用。因此，目前临床治疗抑郁症有效的化学药物大部分都是基于抑郁症单胺类神经递质假说。然而，抑郁症的发病机制又与遗传、神经内分泌、抑制与兴奋失衡、氧化应激、神经元细胞的凋亡、神经退行性改变和环境因素等紧密相关，而且，焦虑抑郁共病又大大增加了抑郁症发病的复杂性。因此，抑郁症发病机制的复杂性和不明确性使得建立在单一机制模式的抗抑郁药物的疗效还远不能达到现代社会对抗抑郁治疗的预期。继续研发新型抗抑郁药是未来的必然趋势，而寻找新的靶点并通过多重机制治疗抑郁成为精神科学领域的热点问题。

双孔钾离子通道(Two-pore-domain potassium channels,K2P)是近年来新发现的一类钾离子通道家族。TREK-1(TWIK-Related K⁺Channel 1)是双孔钾离子通道中的重要一员，也是其中分布最广表达最多的亚类，具有重要的生理功能和神经保护作用。GABA是一种抑制性神经递质，GABA受体表达与功能异常也可能是抑郁症发病机制中的重要环节之一。

发明内容

本研究通过建立抑郁动物模型，采用行为学、免疫组织化学和Western blot进行脑内形态学和生物化学的检测，同时给予GABA_B(γ-gamma aminobutyric acid_B)受体激动剂、GABA_B受体拮抗剂和TREK-1通道拮抗剂进行干预，发现GABA_B受体拮抗剂在阻断TREK-1通道方面具有很好的应用前景。具体的，本发明实施例中的研究表明，GABA_B受体拮抗剂作用于海马TREK-1通道起到抗抑郁作用，这对于揭示抑郁症的发病机制指导临床上的配伍用药，具有重要的理论意义和应用价值。此外，GABA_B受体拮抗剂在制备抗抑郁药物、胆道梗阻药物、以及制备治疗与TREK-1通道相关性疾病药物中也有良好的应用前景。

对于上文所述的应用，所述GABA_B受体拮抗剂的使用剂量为0.016mg/kg.d。此处，对应实施例中的动物实验所用的剂量为0.1mg/kg.d，换算为人的剂量为0.016mg/kg。其他Spadin的用量，换算为人的剂量是0.016mg/kg。