[发明专利]多不饱和羟基脂肪酸的药学上可接受的盐在审

申请号：	201811061377.2	申请日：	2014-11-17
公开（公告）号：	CN109232278A	公开（公告）日：	2019-01-18
发明（设计）人：	M·曼库;D·考夫兰;B·唐斯	申请（专利权）人：	DS生物制药有限公司
主分类号：	C07C215/10	分类号：	C07C215/10;C07C229/26;C07D241/04;C07C59/42;C07D295/027;C07C409/04;A61K31/202;A61K31/327;A61K31/495;A61P17/10;A61P17/00;A61P29/00;A61P25
代理公司：	深圳市百瑞专利商标事务所(普通合伙) 44240	代理人：	金辉
地址：	爱尔兰***	国省代码：	爱尔兰;IE
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摘要：
搜索关键词：	可接受脂氧合酶产物羟基脂肪酸多不饱和赖氨酸盐稳定盐申请制造
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【说明书】：

本分案申请提供15‑脂氧合酶产物的药学上可接受的稳定盐形式，例如15‑HETrE赖氨酸盐，包含其的组合物以及其制造和使用方法。

本申请为申请号201480071412.2、申请日2014-11-17、发明名称“多不饱和羟基脂肪酸的药学上可接受的盐”的分案申请。

优先权要求

本申请要求2013年11月15日提交的美国临时专利申请序列号61/904,600的优先权，所述临时专利申请的整个内容以引用的方式并入本文中并作为依据。

技术领域

本公开大体上涉及15-脂氧合酶产物的药学上可接受的稳定盐形式。

背景技术

酶是高度选择性催化剂，极大地促进生物化学反应的速率和特异性。在酶促反应中，在过程开始时的分子(被称为底物)被转化成不同的分子(被称为产物)。

脂氧合酶是催化多不饱和脂肪酸的氧化的酶。15-脂氧合酶(15-LOX)是这样一种酶，其催化底物如亚麻酸、二高-γ亚麻酸、二十碳五烯酸和花生四烯酸氧化成相应的产物13-HODE、15-HETrE、15-OHEPA和15-HETE。

15-LOX负责将花生四烯酸转化成各种生物活性代谢物，包括15-羟基-5,8,11,13-二十碳四烯酸(15-HETE)。15-HETE已经通过促进支气管收缩、粘液分泌和嗜曙红细胞迁移而牵涉于气道和过敏性疾病如哮喘的发病机制中。虽然15-HETE已经牵涉于促炎性反应中，但其他15-LOX产物如15-OHEPA、15-HETrE和13-HODE已显示具有抗炎作用并且可以是医学上有用的。

以引用的方式并入的15-LOX产物的潜在医学有用适应症的实例包括(但不限于)痤疮治疗(美国专利8,293,790)、红斑治疗(美国专利申请公开2013/0101533)、抗微生物剂(美国专利申请公开2012/0264705)、脂肪肝治疗(GB1300628.3)、神经病治疗(WO2010/125330A1)和皮肤炎症治疗(美国专利8,536,223)。

15-LOX代谢产物在室温下是不稳定的并且需要被储存在-20℃或更低的温度下。由于这种不稳定性，15-LOX产物尚未被配制用于医疗用途。如下所示，这些化合物的问题是15-LOX源羟基基团通过与脂肪酸的羧基基团形成酯键而形成脂肪酸二聚体的趋势。

由于不稳定性和二聚体形成，其开发作为药物的潜力一直是个挑战。本文描述了15-LOX产物的药学上可接受的稳定形式。

发明内容

本公开提供包含15-脂氧合酶脂肪酸产物的稳定的药学上有用的盐的组合物。

本发明还提供包含任何本文所述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。

在一些实施方案中，所述脂肪酸是15-HETrE、15-OHEPA或13-HODE。在另一个实施方案中，所述盐形式是15-HETrE、15-OHEPA或13-HODE的钠或赖氨酸盐。在一个特定实施方案中，本发明是15-HETrE的赖氨酸盐。

附图说明

图1示出15-HETrE的X射线粉末衍射图。

图2示出15-HETrE在10℃/分钟的速率下从-70℃至200℃的差示扫描量热法(DSC)温谱图。

图3示出15-HETrE在200℃/分钟的速率下从-75℃至150℃的快速差示扫描量热法(Hyper DSC)温谱图。

图4示出HETrE在d4-甲醇中在500MHz下的质子-NMR光谱。

图5示出15-HETrE的FT-IR光谱。