[发明专利]5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮类衍生物制备方法和应用

说明书

5,7‑二氢‑6H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑6‑酮类衍生物制备方法和应用，属于新化合物的制备和药物应用领域，尤其涉及免疫失调和肿瘤疾病技术领域，具体涉及一类5,7‑二氢‑6H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑6‑酮类衍生物化合物结构通式I作为PI3K/mTOR抑制剂的化合物。化合物结构通式为I本发明公开了通式I所示的5,7‑二氢‑6H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑6‑酮类衍生物的制备方法，同时涉及该类化合物在免疫失调和肿瘤疾病方面的用途，该类化合物的抗增生活性在治疗相关疾病的药物中的应用。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一类5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮类衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

肿瘤信号通路抑制剂是全球热门的抗肿瘤药物研发靶点，是针对与肿瘤发生和发展相关的信号通路异常的一类靶点，目前PI3K/Akt/mTOR抑制剂是最为活跃的肿瘤信号通路之一

RAS基因的下游信号通路主要有两个：一是RAF/MEK/ERK，另一个就是PI3K/Akt/mTOR(该信号通路由PI3K、Akt和mTOR这3个激酶组成)。PI3K(phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase，磷脂酰肌醇-3-激酶)下游的信号通路是Akt(丝氨酸/苏氨酸激酶)，而Akt下游最重要的信号通路则是雷帕霉素靶蛋白(mammalian target ofrapamycin，mTOR)。PI3K/Akt/mTOR可以激活RAS基因，更为重要的是，3个激酶尤其是mTOR与肿瘤细胞生殖和凋亡的因素关系密切，并且参与T细胞表达，调节抗肿瘤免疫反应，因此PI3K/Akt/mTOR成为抗肿瘤治疗的最重要靶点之一。

本发明提供了一类5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮类衍生物制备方法和应用。该类化合物在治疗与PI3K-AKT-mTOR信号通路介导的有关的疾病如免疫失调和肿瘤疾病方面的用途，和该类化合物的抗增生活性在治疗相关疾病的药物的应用，对新型抗肿瘤和免疫失调药物的研发具有重要意义。

发明内容

本发明提供一类新型的5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮类衍生物可作为PI3K/mTOR抑制剂的化合物。

本发明提供含有作为PI3K/mTOR抑制剂的化合物的药物组合物及应用。

另外，本发明提供了5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮衍生物的制备方法。

本发明的5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮类衍生物，具有如下结构通式(I)。

其中，R¹选自未被取代或被1-5个取代基取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、1-哌啶基、1-N-甲基哌嗪基、1-吗啉基、1-硫代吗啉基，取代基选自：氨基、甲酰胺基、磺酰胺基、卤素、C1-C4饱和烷基、羟基、羧基、甲胺甲酰基、硝基；

R²选自未被取代或取代的苄基、环己基、环丙基，其中取代基可选自：单个或两个相同或不同组合的氰基、卤素、羟基、C1-C3饱和烷基、C1-C3饱和烷氧基；

R³选自未被取代或取代的1-哌啶基、1-N-甲基哌嗪基、1-四氢吡咯基、1-吗啉基、1-硫代吗啉基，其中取代基可选自：C1-C3饱和烷基、羟基；

最优选的5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮类化合物，其特征在于，R¹为未被取代或被取代的以下基团：苯基、吡啶基、嘧啶基，其取代基可选自：氨基、酰胺基、磺酰胺基、羟基、羧基、甲胺甲酰基；

R²选自4-甲氧基苄基、环己基；

R³选自1-哌啶基、1-N-甲基哌嗪基、1-吗啉基。