[发明专利]齐墩果烷三萜类化合物在抗乙型肝炎病毒中的应用

说明书

本发明提供一种式一所示的齐墩果烷三萜类化合物、其光学异构体、溶剂合物或药学可接受的盐在制备抗乙型肝炎病毒药物中的应用，其中，R为羟基、C_1‑10烷氨基、C_1‑10烷氧基、C_1‑10烷基、苯氧基、苄氧基或咪唑基，本发明提供的齐墩果烷三萜类化合物具有显著地抗HBV复制的作用，该类化合物与临床上使用药物相比，结构和作用机制均不同，存在广阔的开发前景。

技术领域

本发明属于医药用途领域，特别涉及一种齐墩果烷三萜类化合物在抗乙型肝炎病毒中的应用。

背景技术

乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV)感染已成为全球性的公共健康问题，据2017年7月世界卫生组织统计，全球目前约有2.57亿HBV感染者。HBV感染可引起急性和慢性肝炎，继而引发肝脏病变。每年约数百万的患者死于HBV感染导致的肝功能衰竭、肝纤维化、肝硬化和肝癌。我国是乙型肝炎的高发区，慢性乙型肝炎是我国最常见的慢性传染性疾病之一，2006年表面抗原阳率达7.18％，现在虽有所降低，但仍在6％-7％左右。

HBV疫苗的普及和婴幼儿计划免疫项目的推广对乙肝的预防起到了积极的作用，但仍有5-10％左右的人对疫苗无抗体应答或产生不良反应，因此HBV的治疗仍是一个至关重要的问题。目前抗病毒治疗主要是干扰素(interferon，IFN)和核苷类似物(Nucleosideanalogues，NUCs)，上市的IFN包括IFNα和聚乙二醇IFNα；NUCs包括拉米夫定(lamivudine，3TC)、阿德福韦酯(adefovirdipivoxil，ADV)、恩替卡韦(entecavir，ETV)、替比夫定(telbivudine，LdT)和替诺福韦(tenofovir，TFV)。干扰素类药物治疗费用昂贵，且存在不良反应，限制了其在临床的广泛应用。核苷类似物通过抑制逆转录过程以抑制病毒复制，抑制病毒作用较强，但停药后复发率高，长期用药也存在耐药问题。他们均不能完全抑制HBV的复制，从而无法彻底清除病毒感染，无法治愈乙肝。因此迫切需要新机制、新靶点的抗乙肝药物。

HBV属于嗜肝DNA病毒，基因组结构特殊，为不完全双链环状DNA(rcDNA)，长链为负链，长度固定，约3.2kb；短链为正链。HBV在细胞内的生命周期大致包括：病毒与受体钠离子/牛磺胆酸共转运蛋白(Na+/taurocholate cotransporting polypeptide，NTCP)结合，进入肝细胞并释放核衣壳，rcDNA进入细胞核，延长修补正链形成共价闭合环状DNA(covalently closed circular DNA，cccDNA)，然后转录形成RNA，RNA可翻译形成HBV各结构蛋白和功能蛋白，衣壳蛋白装配形成衣壳，前基因组RNA(pregenomic RNA，pgRNA)与逆转录酶一起被包裹入衣壳，进一步逆转录形成rcDNA，再经过内质网和高尔基体包被，形成成熟的病毒颗粒，最后分泌至胞外。pgRNA被包裹进入衣壳后也可直接经过包被，分泌至细胞外。药物影响HBV复制周期的任何一个环节都可能抑制病毒的复制。

齐墩果烷型三萜类物质如垂盆草、灵芝、茯苓、山楂、薰衣草、青叶胆、女贞子、地榆等作为我国传统中医药，仍在临床使用，具有保肝、抗肿瘤、抗炎、降糖及抗病毒的作用。文献报道，2-氰基-3,12-二氧齐墩果烷-1,9(11)-二烯-28-酸(CDDO)及其衍生物是一类具有独特分子结构的多功能药物。如，在CCl₄诱导的小鼠肝硬化和HCC模型中，乙酰胺CDDO(CDDOethyl amide，CDDO-EA)能减慢肝纤维化，降低血清胆红素和腹水，减小HCC实验模型的肝肿瘤体积；CDDO-EA可以对抗高糖引起的髓核细胞凋亡和ROS积累，保护细胞免于氧化损伤；组蛋白去乙酰化酶抑制剂与CDDO-EA联用，显著降低RAW264.7细胞中新生成的NO，且能明显延缓的小鼠肺癌的发生；临床试验证明CDDO类化合物能明显改善晚期慢性肾病和2型糖尿病患者的肾小球滤过率。但是目前文献中尚无CDDO相关化合物在抗HBV方面的应用。

发明内容