[发明专利]作为钠通道阻滞剂的磺酰胺类化合物及其用途

说明书

本发明提供一种作为钠通道阻滞剂的磺酰胺类化合物及其用途，其同时对Nav1.7和Nav1.3具有双重抑制活性，可用作广泛疼痛治疗的药物。

技术领域

本发明涉及对钠离子通道，特别是对Nav1.3和Nav1.7钠离子通道具有双重抑制活性的磺酰胺类化合物及其用途。

背景技术

电压门控钠通道(voltage-gated sodium channels,VGSCs)是神经元等可兴奋细胞膜上广泛分布的一种微孔跨膜糖蛋白，主要负责Na⁺的跨膜转运，是神经元产生兴奋性、发挥正常电生理功能所需的最主要离子通道。电压门控钠通道由一个α亚基和多个β亚基组成，其中α亚基是主要的功能性单位，目前已发现9种亚型(Nav1.1～Nav1.9)。其由4个高度相似的同源结构域围绕一个中心，形成离子通道的中央孔，每个结构域有6个α螺旋跨膜片段(S1-S6)，其中S4的氨基酸序列高度保守，被认为是电压门控钠通道的电压感受器。β亚基有4种亚型(β1-β4)，对α亚基在膜上的定位及稳定性起辅助作用，并参与调节α亚基的电压敏感性和失活过程。不同动物的电压门控钠通道存在广泛的同源性，但也存在很大差异。根据被河豚毒素(TTX)阻断的敏感性将钠离子通道分为TTX敏感型(TTX-S)和TTX不敏感型(TTX-R)。TTX-R型钠离子通道包括Nav1.5、Nav1.8和Nav1.9，其余均为TTX-S型钠离子通道。

生理学及药理学研究(Catterall,WA.et al.Pharmacol.Rev.2005,57,397-409)已经证明哺乳动物9种钠通道的表达特性和药理学特征如下表所示：

表1

其中，Nav1.1、Nav1.6、Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9在正常成年动物DRG的神经元中表达，而Nav1.3在非成熟神经元中表达较高。背根神经节上的伤害感受器将各种伤害性热、机械、化学信号转化成电脉冲传递至中枢神经系统，而Nav决定了动作电位的产生和传播，其功能性改变对神经元的兴奋性及痛觉传到具有重要影响。目前已知与疼痛密切相关的亚型包括：Nav1.3、Nav1.7、Nav1.8、Nav1.9。