[发明专利]一种p53变构剂的制备方法及其作为药物的用途

说明书

本发明涉及与肿瘤相关的药物学领域，特别涉及一种新型p53变构剂的制备方法及其作为药物的用途；本发明提供了一种新颖的p53变构剂，包括化合物Ⅰ(2‑(2,5‑二氧代‑2,5‑二氢‑1H‑吡咯‑1‑基)‑苯甲酸甲酯)，通过体外细胞模型实验证实化合物Ⅰ与PRIMA‑1有同样的抑制肿瘤增殖的效果，微量热泳(MST)实验显示化合物对p53蛋白有较强的亲和力；因此化合物Ⅰ、或化合物Ⅰ在药学上可接受的酯、或化合物Ⅰ可药用的盐用于治疗或者预防p53蛋白突变及相关疾病，具有广阔的开发前景。

技术领域

本发明涉及与肿瘤相关的药物学领域，特别涉及一种新型p53变构剂的制备方法及其作为药物的用途。

背景技术

恶性肿瘤是严重威胁人类健康和生活质量的多发疾病。2015年数据统计全球约有9050 万人患恶性肿瘤，每年新增1410万病例肿瘤患者。随着我国人们生活水平的提供，人口老龄化的到来肿瘤的患病人数和每年新增发病例数逐年递增。

1979年在研究多乳头瘤病毒时发现了p53蛋白。随着科学技术的进步对p53蛋白和TP53 基因研究的深入，p53蛋白在肿瘤的发生和发展作用也愈来愈关键。人类的TP53基因定位于 17号染色体上长20kb。p53蛋白由393个氨基酸组成，主要包括3个功能域(如图1)，分为 N端功能域，主要起转录活化作用。DNA结合域(DBD)，能与特异DNA序列结合，大多数p53突变发生于这个区域。C端功能域，主要作用参与定位、四聚化等。p53蛋白参与细胞的周期调控、促进细胞凋亡、维持基因组稳态、抑制肿瘤血管生成等功能。

TP53作为一种最重要的肿瘤抑制基因，肿瘤中大约超过50％TP53基因发生突变，大多数与肿瘤相关的TP53突变在可读框区存在错义密码子突变，导致氨基酸的改变。错义密码子突变有80％发生在DNA结合域，DBD区中R175、G245、R248、R249、R273、R282 6个位点出现的频率最高，称为“热点突变”。R248W和R273H与核酸酶(Mre11)的相互作用，干扰了细胞周期阻滞和DNA正常修复功能，加剧了基因的不稳定性，进而促进肿瘤的发生和发展。R175、G245、R249、R282突变与p53蛋白的核心区域密切相关，这些突变称为结构突变，这些位点一经突变，p53蛋白的空间构象和蛋白质的稳定性等多方面都会发生改变，进而导致p53蛋白的生物学功能改变。

截止目前公开报道的针对突变型p53蛋白的活性小分子化合物有Nutlins、Pifithrin、 WR1065、CP-31398、PRIMA-1、APR-246(PRIMA-1MET)、Pkan083、NSC 319726、CBL0137、 COTI-2。PRIMA-1是报道比较多对突变型p53恢复野生型p53的低毒的小分子化合物，2002 年由瑞典科学家在美国国家癌症研究所化合物库筛选发现，该化合物能通过与p53蛋白上面的半胱氨酸的巯基发生共价结合作用，改变突变p53蛋白构象，进而恢复野生型功能。由 PRIMA-1设计的APR-246(PRIMA-1MET)新化合物目前处于临床二期研究，但APR-246 (PRIMA-1MET)也暴露出了药物稳定性较差，且有一定的肝毒性。

发明内容

本发明解决现有技术中存在的上述技术问题，提供一种新型p53变构剂的制备方法及其作为药物的用途。

为解决上述问题，本发明的技术方案如下：

一种新型p53变构剂，包括化合物Ⅰ，或化合物Ⅰ在药学上可接受的酯，或化合物Ⅰ可药用的盐，所述化合物Ⅰ的结构式如下：

化合物Ⅰ的系统命名为：2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-苯甲酸甲酯。

化合物Ⅰ的合成路线如下：

优选地，化合物Ⅰ的制备方法为，包括以下步骤：