[发明专利]一种盐酸帕唑帕尼的制备方法

说明书

本发明涉及一种盐酸帕唑帕尼的制备方法。本发明提供了一种帕唑帕尼单盐酸盐的制备方法，将帕唑帕尼单盐酸盐水合物在乙腈和水混合溶液中搅拌转晶、过滤、干燥后得到帕唑帕尼单盐酸，本发明制备方法工艺操作简单、产品收率高，所得产品残留溶剂符合药用要求。

技术领域

本文明涉及药物合成领域，具体涉及一种盐酸帕唑帕尼单盐酸盐的制备方法。

背景技术

肾细胞癌(RCC)是一种全球范围内常见的恶性肿瘤，发病率和死亡率约占全身肿瘤2％-3％，在泌尿系统恶性肿瘤中，其发病率仅次于膀胱癌，且呈逐年上升趋势。近年来，靶向药物在晚期肾癌的治疗中取得了较大进展，自2005年以后全球已经有多个药物获准上市并成为晚期肾癌的标准治疗。

我国目前男性RCC发病率为4.7/10万，女性为3/10万左右，肾癌每年发病率增长约2.5％，已获CFDA批准治疗RCC的药物包括舒尼替尼(辉瑞)、索拉非尼(拜耳)、依维莫司(诺华)和阿昔替尼(辉瑞)。其中，舒尼替尼、索拉非尼用于晚期RCC的一线治疗；依维莫司和阿昔替尼用于晚期RCC患者的二线治疗。

盐酸帕唑帕尼是一种血管内皮生长因子受体(VEGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，作用机制与索拉非尼、舒尼替尼、阿昔替尼类似，其化学名：5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基-苯磺酰胺盐酸盐，结构式如下：

2009年10月19日，FDA批准用于晚期肾细胞癌患者；2012年4月26日，FDA批准用于既往接受化疗的晚期软组织肉瘤患者。可干扰顽固肿瘤存活和生长所需的新血管生成的新型口服血管生成抑制剂，靶向作用于血管内皮生长因子受体(VEGFR)，通过抑制对肿瘤供血的新血管生成而起作用。适用于晚期肾细胞癌(一种在肾小管中发现癌细胞的肾癌类型)、软组织肉瘤(STS)、上皮性卵巢癌和非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗。

专利US2008/0293691A1实施例1C提供了一种盐酸帕唑帕尼的制备方法，即将帕唑帕尼单盐酸盐先使用乙腈/水混合溶剂热溶冷析转为帕唑帕尼单盐酸盐水合物，然后再使用乙腈将水合物晶型转为晶型I。专利WO2011/069053A1同样公开了帕唑帕尼单盐酸盐晶型I，其XRD图谱如图4所示。US2008/0293691A1实施例1C的方法虽然能制备得到帕唑帕尼单盐酸盐，但产品中含有较多残留溶剂乙腈，不能满足药用需求。

发明内容

为解决帕唑帕尼单盐酸盐晶型I乙腈残留，本发明提供一种帕唑帕尼单盐酸盐晶型I的制备方法，其-射线粉末衍射图谱如图1，具体包括以下步骤：将帕唑帕尼单盐酸盐水合物在乙腈和水混合溶液中搅拌、过滤、干燥后得到帕唑帕尼单盐酸晶型I。其中，乙腈和水的体积比为25-50:1，优选30:1；搅拌转晶温度选自50-100℃，优选60-70℃；转晶时间选自3-24小时，优选8-12小时；帕唑帕尼单盐酸盐水合物与乙腈和水混合溶液的质量体积比g/ml为1:4-1:20，优选1:7。

本发明采用乙腈和水混合溶液重结晶，制备方法工艺操作简单、产品收率高，制备的帕唑帕尼单盐酸残留溶剂少，乙腈含量符合药用要求，非常适合工业化生产。本发明制备的帕唑帕尼单盐酸晶型I的物理形态、粉体学性能参数较好，与采用其他溶剂制备帕唑帕尼单盐酸晶型I相比，其松密度较小、可压性较好，极大的改善了制剂工艺的可操作性和制剂产品的溶出度，尤其是改善了压片时的粘片现象。

附图说明

图1帕唑帕尼单盐酸盐晶型I的X-射线粉末衍射图谱

图2实施1制备的帕唑帕尼单盐酸盐显微镜照片

图3帕唑帕尼单盐酸盐水合物的X-射线粉末衍射图谱

图4专利WO2011/069053A1帕唑帕尼单盐酸盐晶型I的X-射线粉末衍射图谱

具体实施方式