[发明专利]青心酮衍生物、其制备方法、应用及药物组合物

说明书

本发明公开了青心酮衍生物、其制备方法、应用及药物组合物，其中青心酮衍生物包括3,4‑二羟基苯乙酮脂肪酸衍生物(Ⅰ)、3,4‑二羟基苯乙酮苄基醚衍生物(Ⅱ)和3,4‑二羟基苯乙酮的聚乙二醇缓释体(Ⅲ)。其制备方法具有条件温和、产率高、步骤少、操作简便、后处理简单，更容易工业化生产，且药物半衰期均比3,4‑二羟基苯乙酮有很大的延长，口服生物利用度均高于3,4‑二羟基苯乙酮，有望进一步开发为治疗血小板聚集引起的心血管疾病的口服药物。

技术领域

本发明涉及化合物技术领域，具体涉及青心酮衍生物、其制备方法、应用及以衍生物为活性成分的药物组合物。

背景技术

3,4-二羟基苯乙酮(3,4-dihydroxyactophenone)又称青心酮，是从秃毛冬青(Ilepubescens Hook.et Arn.var.glaber Chang)的叶中分离出的活性物质，对冠心病心绞痛有改善作用，具有抗血小板聚集、抗粥样动脉硬化和抗炎活性。上世纪八十年代初已作为一种治疗冠心病的新药，开发出注射剂在临床推广。

但3,4-二羟基苯乙酮药物半衰期很短，动物实验数据显示，静脉注射仅为 5～6min，肌肉注射和口服为8～9min。这个缺点严重制约了临床应用。

因此，开发一种半衰期较长的化合物，不但具有迫切的研究价值，也具有良好的经济效益和工业应用潜力，这正是本发明得以完成的动力所在和基础。

发明内容

针对现有技术中的缺陷，本发明提供青心酮衍生物、其制备方法、以衍生物为活性成分的药物组合物，以延长化合物的半衰期。

第一方面，本发明提供了青心酮衍生物，以3,4-二羟基苯乙酮为基础原料合成得到，具备如下的结构通式：

式Ⅰ中R为C1～C4烷基；

或，

式Ⅱ中R为H、羟基、甲基或甲氧基中的一个；

或，

式Ⅲ中(m＝2～4)、-CH＝CH-、中的一个。

本发明中，式Ⅰ命名为3,4-二羟基苯乙酮脂肪酸酯衍生物(Ⅰ)；式Ⅱ命名为3,4-二羟基苯乙酮苄基醚衍生物(Ⅱ)；式Ⅲ命名为3,4-二羟基苯乙酮的聚乙二醇缓释体(Ⅲ)。

本发明中，式Ⅰ中R为C1～C4烷基是指：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基。

也就是说，式Ⅰ中R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基中的一种。

本发明中，作为优选的技术方案，式Ⅰ中R为乙基。此时，式Ⅰ的化合物为：

本发明中，作为优选的技术方案，式Ⅱ中R为H。此时，式Ⅱ的化合物为：

本发明中，式Ⅲ中n≥1。

本发明中，作为优选的技术方案，式Ⅲ中R为此时式Ⅲ的化合物为：

第二方面，本发明提供了青心酮衍生物的制备方法，包括如下步骤：

以3,4-二羟基苯乙酮为起始原料，在有机溶剂中，以碱性试剂为催化剂，与相应的原料进行一步或多步反应，最终得到如式Ⅰ、式Ⅱ或式Ⅲ中的一种化合物。

本发明中，作为一种优选的技术方案，所述有机溶剂包括乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、二氯甲烷、甲基叔丁基醚中的一种。