[发明专利]一种钯催化2-羟基吡嗪化合物的不对称氢化合成手性内酰胺的方法

说明书

本发明提供一种钯催化2‑羟基吡嗪化合物的不对称氢化合成手性内酰胺的方法，式中：R为C_1‑6烷基或含有取代基的芳基，所述的取代基为F、Cl、Br、CF₃、Me、MeO、Et、ⁿPr中的至少一种。本发明原料易得，产物对映选择性高，产率好，其对映体过量可达到90％。催化剂廉价易得，空气稳定性好，对2‑羟基吡嗪化合物不对称氢化合成手性内酰胺提供了一条原子经济性，环境友好的路线。同时，本发明操作简便实用易行，收率高，环境友好绿色，反应条件温和，具有潜在的实际应用价值。

技术领域

本发明涉及一种应用钯催化体系高度对映选择性催化2-羟基吡嗪化合物不对称氢化合成手性内酰胺的方法，属于手性环状胺的化学合成领域。

背景技术

手性哌嗪酮结构广泛存在于天然产物和药物活性分子中。虽然目前已有多种方法构建手性哌嗪酮结构，但是这些方法大多从手性氨基酸出发，通过关环等步骤，因此存在原料价格昂贵，步骤繁琐等缺点，[(a)Dinsmore,C.J.；Beshore,D.C.Org.Prep.Proced.Int.2002,34,367；(b)Crestey,F.；Witt,M.；Jaroszewski,J.W.；Franzyk,H.J.Org.Chem.2009,74,5652；(c)Maity,P.；B.Org.Lett.2008,10,1473；(d)Kwon,S.H.；Lee,S.M.；Byun,S.M.；Chin,J.；Kim,B.M.Org.Lett.2012,14,3664；(e)Manna,S.K.；Panda,G.RSC Adv.2013,3,18332；]。利用不对称氢化芳香杂环化合物来获得手性胺类化合物是一种非常简洁有效的方法，近年来，芳香杂环化合物的不对称氢化已经取得了很大的进展。若能从简单易得的吡嗪出发，经由不对称氢化，可以简洁、快速的合成手性哌嗪酮化合物，极大的缩短合成路线。

由于吡嗪具有稳定的芳香稳定性和较强的配位能力，吡嗪类化合物的不对称氢化报道不多。1997年，Fuchs等人采用铑-双膦催化剂，成功实现了吡嗪-2-羧酸衍生物的不对称氢化，最高只取得78％的ee值[Fuchs,R.European Patent Application EP 803502,1997.]。除了吡嗪的直接不对称氢化，Rossen等人设计了三步反应策略来实现吡嗪的氢化。首先，采用钯碳对底物进行部分氢化，然后上保护基，最后通过均相铑(钌)催化剂实现其不对称氢化。虽然能得到相对较好的对映选择性，但是步骤繁琐，底物范围局限于吡嗪-2-羧酸衍生物[K.Rossen,S.A.Weissman,J.Sager,R.A.Reamer,D.Askin,R.P.Volante,P.J.Reider,Tetrahedron Lett.1995,36,6419]。烷基盐活化策略也适用于吡嗪的不对称氢化，2016年，Zhou等人使用底物活化策略，实现了吡嗪烷基盐的不对称氢化。该反应具有良好的底物适用范围，3-取代，3,5-二取代和2,3-二取代吡嗪盐均有很好的反应活性，反应可以高收率、高对映选择性得到氢化产物，为手性哌嗪的不对称合成提供了一条简便、高效的路线。该反应可以成功地应用于药物维替吡坦和米氮平的合成，显示了其较好的应用价值[W.-X.Huang,L.-J.Liu,B.Wu,G.-S.Feng,B.Wang,Y.-G.Zhou,Org.Lett.2016,18,3082]。Mashima小组利用双核手性铱催化剂，成功地实现了2-氨基吡嗪的高对映选择性氢化，以最高取得93％的ee值得到手性环状脒类化合物[K.Higashida,H.Nagae,K.Mashima,Adv.Synth.Catal.2016,358,3949]。结合以上背景，发展一种高对映选择性、步骤简单、底物适用范围广泛的体系，来实现2-羟基吡嗪底物的不对称氢化具有重要的研究和应用价值。

发明内容

本发明的目的是提供一种钯催化不对称氢化2-羟基吡嗪化合物来合成手性内酰胺化合物的方法，为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：一种合成手性内酰胺的方法，其特征在于：催化2-羟基吡嗪化合物不对称氢化制备，催化剂为钯金属前体和手性配体的配合物；