[发明专利]一类N-杂环氨基硫脲混价铜配合物及其用途

说明书

本发明公开了一种N‑杂环氨基硫脲混价铜配合物及其应用，化学式为[Cu^II₂(L)₂(Br)₃Cu^I]，其中L为(E)‑N,N‑二甲基‑2‑(喹啉‑8‑基亚甲基)肼硫代酰胺。本发明所述化合物在可见光谱的绿色区域(约450‑600nm)显示出明显的荧光，可用于基于荧光的细胞成像。细胞内成像研究显示目标化合物定位于线粒体，可导致线粒体介导的细胞凋亡途径的激活，杀死细胞。本发明的化合物可以同时用于肿瘤细胞的成像和治疗，具有很好的应用价值。

技术领域

本发明涉及涉及医药技术领域，具体涉及一种N-杂环氨基2价硫脲铜配合物及混价铜配合物及其在细胞成像和诱导细胞凋亡领域的应用。

背景技术

基于金属的选择性、其氧化态和配位几何形状、配位配体的类型和数量以及动力学性质特点，金属配合物具有独特的药物作用机制的潜力。近年来，已经在体外和体内评估了大量金属配合物，并且一些目前正在进行临床测试。其中，铜配合物已被提出作为有前景的抗癌剂。铜作为所有生物的必需元素，不仅涉及许多关键的生理过程，如能量代谢，酶活性，氧运输和细胞信号传导，还涉及癌症的发展和进展。大量研究表明，癌细胞中铜的升高可作为癌症治疗的靶点，因为肿瘤组织比正常组织需要更多的铜。

缩氨基硫脲具有广泛的生物活性，如抗氧化，抗病毒，抗分枝杆菌，抗疟和抗增殖活性，已引起药物化学家的广泛关注。特别地，在氨基硫脲的侧链上具有含氮杂环的N-杂环氨基硫脲在体外和体内发挥显着的抗癌活性。N-杂环缩氨基硫脲充当潜在的三齿螯合配体，其可以与多种过渡金属配位。有趣的是，大量研究表明，与N-杂环缩氨基硫脲复合的各种金属(如铜和锌)的抗癌活性高于体外和体内游离配体的抗癌活性。因此，设计和开发用于癌症治疗的N-杂环缩氨基硫脲铜配合物的具有显着的前景。尽管基于体外和体内测定已经提出多种N-杂环氨基硫脲铜2价配合物作为潜在的抗癌剂，但迄今为止关于它们的亚细胞定位的报道很少。

发明内容

本发明的目的是提供一种可以与金属离子，特别是铜离子螯合的配体N,N-二甲基-2-(喹啉-8-基亚甲基)肼硫代酰胺。本发明通过控制反应温度，利用上述配体，分别合成了N-杂环氨基硫脲铜2价配合物以及N-杂环氨基硫脲混价(+1价和+2价)铜配合物。本发明的目标产物不仅可以用于细胞成像，还具有良好的诱导细胞凋亡活性，特别是抗癌活性和抗癌细胞转移活性。

实现本发明的技术方案如下：

一种N-杂环氨基硫脲铜2价配合物，具有如下结构：

其中X代表F、Cl、Br或I。

上述N-杂环氨基硫脲铜2价配合物可以通过将一种或几种二价卤化铜，如氯化铜、溴化铜等，与N,N-二甲基-2-(喹啉-8-基亚甲基)肼硫代酰胺在有机溶液中以低于30℃反应制得。

一种具体的合成操作如下：

将CuBr₂加入到含有等摩尔N,N-二甲基-2-(喹啉-8-基亚甲基)肼硫代酰胺的热(低于30℃)乙醇溶液中反应6小时，然后将黑绿色反应混合物冷却至20℃，静置、析晶，收集晶体，即得到目标化合物。

本发明另一目的在于提供一种N-杂环氨基硫脲混价铜配合物，具有如下结构：

其中X代表F、Cl、Br或I中的一种或几种。

优选的，所述N-杂环氨基硫脲混价铜配合物，具有如下结构式：

上述N-杂环氨基硫脲混价铜配合物的制备方法，将一种或几种二价卤化铜与N,N-二甲基-2-(喹啉-8-基亚甲基)肼硫代酰胺在有机溶液中加热(40-65℃)反应，得到所述的N-杂环氨基硫脲混价铜配合物。