[发明专利]一种海藻酸钠聚合物、新型海藻酸钠血管栓塞化疗组合物及其制备方法和用途

说明书

本发明提供一种海藻酸钠聚合物，所述海藻酸钠聚合物是由海藻酸钠与含有不饱和双键和阴离子基团的单体，以及任选的交联剂通过自由基引发的聚合反应而生成的，所述交联剂为多官能度的水溶性丙烯酸酯或丙烯酰胺。与市售海藻酸钠微球栓塞剂相比，本发明提供的海藻酸钠聚合物作为载体，可以体外通过离子吸附载药，载药量较高，体内可以缓释药物，提高局部药物浓度，延长药物作用时间，降低药物的系统毒性，进而提高栓塞化疗的疗效。本发明还提供了一种新型海藻酸钠血管栓塞化疗组合物，本发明披露的栓塞化疗组合物可以经导管将海藻酸钠聚合物作为栓塞剂和药物共递送至靶血管部位，充分发挥化疗药物的疗效，不损伤周围正常组织，减少疾病的复发。

技术领域

本发明属于介入医学领域，涉及一种海藻酸钠聚合物、新型海藻酸钠血管栓塞化疗组合物及其制备方法和用途。

背景技术

介入放射学是近年来发展起来的新兴学科，是在影像设备引导下的一种微创医疗技术，具有创伤小、恢复快、疗效好的特点，并为此前不治或难治之症开辟了新的治疗途径。目前已与内科、外科并列成为三大最主要的治疗学科。介入栓塞治疗是介入治疗的重要组成部分，在治疗恶性肿瘤、血管畸形、子宫肌瘤和止血等方面日益发挥着重要的作用。

动脉化疗栓塞(TACE)治疗将栓塞和化疗结合起来，是80年代发展起来的一种非手术微创肿瘤治疗方法，在临床上已使用30多年，对肝癌有很好疗效，甚至被推荐为非手术疗法中的首选方案。该方法是将栓塞剂和药物经导管共递送至靶血管部位，不仅阻断了肿瘤的血供而且使化疗药物直接作用于肿瘤局部，可使肿瘤缩小，并使一些患者获得手术治疗机会。对于中晚期患者还可以延长生存期，同时提高生活质量。

海藻酸钠微球栓塞剂具有良好的生物相容性和降解性，还具有较好的可塑性，具有保护血管功能，不易形成侧支循环，能满足多次栓塞治疗的需要，但其不能通过离子吸附载药，临床一般通过传统的TACE方式使用，即采用“三明治”方式，首先将化疗药物和碘油乳化制成乳剂，于肿瘤供血血管内灌注，然后用海藻酸钠栓塞剂栓塞。传统TACE治疗存在几个主要缺陷：①碘油乳剂会有局部沉积，随着时间的延长，药物对肿瘤的细胞毒效应也会下降；②乳剂虽较传统化疗降低了全身不良反应，但仍有部分药物进入循环系统，增加不良反应；③在肿瘤治疗中，治疗效果需要肿瘤内部维持一定的药物浓度，而这依赖药物的持续释放，碘油乳剂较难做到这点；④乳剂-栓塞剂栓塞操作复杂，不能一步完成化疗栓塞治疗。

专利CN105816920A描述了一种改性海藻酸钠栓塞微球的制备方法，包括以下步骤：(1)用牛磺酸对海藻酸钠改性，合成改性海藻酸钠；(2)以高浓度改性海藻酸钠水溶液为水相，矿物油为油相，通过反相乳化方法用多醛基纤维素交联，制备出改性海藻酸钠栓塞微球。此专利披露的制备方法，需要两步反应步骤才能得到改性海藻酸钠栓塞微球。本发明将海藻酸钠与具有不饱和双键和阴离子的单体，以及多官能度的水溶性丙烯酸酯或丙烯酰胺等类的交联剂，通过自由基引发的交联聚合反应，在同一反应体系下一步制备出离子交换型聚合物栓塞材料。此栓塞材料具有阴离子载药基团，通过离子吸附负载含有阳离子基团的化疗药物，使TACE治疗一步完成，方便操作。

发明内容

市售海藻酸钠微球栓塞剂不能通过离子吸附载药，本发明提供了一种可以通过离子吸附载药的海藻酸钠聚合物，此海藻酸钠聚合物可以作为栓塞材料使用，具有较高的药物包封率和载药量，同时药物缓释效果更好。本发明还提供了一种新型海藻酸钠血管栓塞化疗组合物及其制备方法和用途，本发明披露的栓塞化疗组合物可以经导管将海藻酸钠聚合物作为栓塞剂和化疗药物共递送至靶部位，充分发挥化疗药物的疗效，不损伤周围正常组织，减少疾病的复发，具有栓塞、硬化血管和治疗肿瘤的多重功效。

为实现上述目的，所采取的技术方案：一种海藻酸钠聚合物，所述海藻酸钠聚合物是由海藻酸钠与含有不饱和双键和阴离子基团的单体，以及任选的交联剂通过自由基引发的聚合反应而生成的，所述交联剂为多官能度的水溶性丙烯酸酯或丙烯酰胺。所述聚合反应是反应原料在同一反应体系下一步完成的。海藻酸钠是海藻酸的钠盐，具有较好的水溶性，具有多羟基的聚合位点，并同时具有离子吸附载药的羧酸根阴离子基团。