[发明专利]TTD核杂化纳米颗粒、其制备方法及应用

说明书

本发明提供了一种杂化纳米颗粒，及其制备方法和应用。本发明的杂化纳米颗粒弥补临床实体肿瘤MRI造影剂的半衰期短，肿瘤蓄积少的问题。与其他纳米颗粒MRI造影剂研究相比，本专利设计的MRI造影剂在肿瘤部位出现明显降低T1信号时间合适(小鼠尾静脉注射后2h)，降低的T1信号稳定持续到给药后10h。本发明杂化纳米颗粒生物相容性和安全性有保障。

技术领域

本发明属于材料领域，具体涉及一种杂化纳米颗粒，及其制备方法和应用。

背景技术

肿瘤MRI成像局部组织成像分辨率高，但是整个机体灵敏度低，不容易快速找到肿瘤部位；肿瘤荧光成像灵敏度高，但是局部组织分辨率低。因此对实体肿瘤进行荧光/MRI双模式成像能够实现快速精准的肿瘤诊断。临床上使用的实体肿瘤核磁共振成像(MRI)造影剂钆喷酸葡胺(Gd-DTPA)和钆特酸葡胺(Gd-DOTA)因为分子量小，所以半衰期短，肿瘤部位蓄积少。大量研究采用将Gd载入纳米颗粒提高颗粒大小，延长其半衰期；通过纳米颗粒在实体瘤的高通透性和滞留效应(EPR效应)，增强造影剂Gd在肿瘤的局部浓度。小于20nm的颗粒进入肿瘤快，但是代谢也快，在肿瘤成像时间往往在3个小时之内。大颗粒在肿瘤部位停留的时间比较长，但是进肿瘤慢，有效肿瘤成像时间往往在3个小时以后。而且，所有目前工作开发的纳米颗粒不能提供长时间稳定的肿瘤T1信号。这些纳米颗粒在肿瘤部位提供的T1信号往往在某个时间点降低到峰值，然后迅速回升。因为不稳定的T1信号，所以人们只能在特定的短时间内观测肿瘤。要想长时间范围内都可以观测肿瘤，人们只能提高造影剂剂量，而高的造影剂剂量可能加大药物的毒副作用。本申请人早先通过微流控芯片合成了2小时内即能在肿瘤部位实现明显降低的T1信号并能稳定持续8个小时的纳米颗粒。

传统的荧光团稳定性差，半衰期短，强度低。AIE荧光团溶解在溶液中是单分子分散状态，激发后通过分子间内转释放能量，但一旦聚集就因为分子间旋转的限制，能量耗散全部用于发射荧光，所以荧光稳定，半衰期长，强度高。

发明内容

因此，本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供一种杂化纳米颗粒、其制备方法及应用。本申请中，本发明人通过微流控合成AIE荧光团核/含Gd磷脂壳的杂化纳米颗粒用于肿瘤荧光/MRI双模式成像。

在阐述本发明内容之前，定义本文中所使用的术语如下：

术语“MRI”是指：核磁共振成像。

术语“AIE”是指:聚集发光。

术语“TTD”是指：2-(2,6-双((E)-4-(苯基(4’-(1,2,2-三苯基乙烯基)-[1,1’-联苯基]-4-基)氨基)苯乙烯基)-4H-吡喃4-亚甲基)丙二腈，是聚集发光荧光团的单个分子，英文标准命名为：

2-(2,6-bis((E)-4-(phenyl(4′-(1,2,2-triphenylvinyl)-[1,1′-biphenyl]-4-yl)amino)styry l)-4H-pyran-4-ylidene)malononitrile。

术语“DSPE-PEG2k-DOTA”是指：功能化磷脂。

术语“DSPE”是指：二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺。

术语“PEG2k”是指：平均分子量为2000的聚乙二醇。

术语“Gd-DTPA”是指：钆喷酸葡胺。

术语“Gd-DOTA”是指：钆特酸葡胺。

术语“DOTA”是指：1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四羧酸。

术语“DIPEA”是指：N,N-二异丙基乙胺。

术语“DSPE-PEG2k-NH₂”是指：二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000-氨基交连物。