[发明专利]一种来氟米特新晶型化合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种来氟米特V的晶型化合物，所述晶型与现有文献公布的来氟米特的X射线粉末衍射、差示扫描图谱均不同，是一种新晶型，在X射线粉末衍射图谱2θ7.8255°、8.7099°、9.1789°、9.6017°、11.1488°、14.9436°、15.6434°、18.6293°、19.3055°、20.2744°、23.3166°、23.5235°、30.1244°、30.6877°、31.5469°、37.2453°处具有不同于已报道晶型的特征衍射峰。所述晶型在溶解度上优于现有报道的其他所有晶型，纯度高且重现性好；发明也公开了该晶型的制备方法。

技术领域

本发明涉及医药化合物制备领域，尤其涉及一种来氟米特新晶型化合物及其制备方法。

背景技术

来氟米特(Leflunomide)，化学式：C12H9F3N2O2，分子量：270.2，化学名：N-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺，结构式I如下：

来氟米特是一种具有抗增殖活性的异唑类免疫调节剂，用于治疗风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等，已在美国被批准用于治疗类风湿性关节炎。

本发明涉及来氟米特的多晶型物。多晶型现象是某些分子在固态中呈现多于一种晶型的性质。不同的晶型表现为具有不同的X射线粉末衍射图、差示扫描量热分析图或热重分析图上110℃以内不同的失重量。不同的晶型还具有如稳定性、溶解速率等不同的物理性质，与多晶型药物的其他晶型相比，各晶型具有不同的有利的和/或不利的物理性质。

药物化合物随多晶型物变化的一种性质是其在含水溶剂中的溶解速率，这种溶解度率可以具有治疗应用上的重要性，因为它可以影响口服药物溶出

吸收至患者血液中的速度，进而影响药效。

目前，来氟米特有四种晶型，专利CN02104574中报道了改进型1(即CN107311954和CN1411373的晶型I)和改进型2(即CN107311954和CN1411373的晶型II)，晶型I的熔点为164℃左右，在2θ为16.70°、18.90°、23.00°、23.65°和29.05°处有强的衍射峰，在8.25°、12.65°、15.00°、15.30°、18.35°、21.25°、22.15°、24.10°、24.65°、25.45°、26.65°、27.40°、28.00°和28.30°处有弱的衍射峰，晶型II在113℃左右吸热转晶，转变为晶型I，在166℃左右熔融，在2θ为10.65°、14.20°、14.80°、16.10°、21.70°、23.15°、24.40°、24.85°、25.50°、25.85°、26.90°和29.85°处有强的衍射峰，在7.40°、9.80°、13.10°、15.45°、16.80°、20.70°、21.45°、22.80°、23.85°、27.25°和28.95°处有弱衍射峰。晶型I、II为互变性晶型，在不同温度下会相互转变。在10℃-40℃下，晶型I会转变为晶型II，其完全转化取决于温度，一般来说，20℃温度条件下需36-65小时；在50℃以上，晶型II会转变成晶型I，一般来说，50℃温度条件下需20-28小时。晶型II在-25℃-40℃温度下稳定，晶型I在50℃以上温度下稳定。目前市场上的原料药多为晶型I和晶型II的混晶。文献A novel Ramanspectroscopic approach to identify polymorphism in leflunomide:a combinedexperimental and theoretical study报道了晶型α和晶型β，经比较X-射线粉末衍射图，分别为已知的晶型II和晶型I。