[发明专利]一种左甲状腺素钠冻干口腔崩解片

说明书

提供一种左甲状腺素钠口腔崩解片制备方法。该口腔崩解片采用冻干工艺，左甲状腺素钠稳定性获得充分的保障，解决了诸多病患服药不便的困难。

技术领域

本发明涉及一种左甲状腺素钠口腔崩解片的制备方法。该口腔崩解片采用冻干工艺，左甲状腺素钠稳定性获得充分的保障，大幅改善了喉颈部手术、无意识、没有自理能力或抗拒服药的甲状腺素缺乏病患人群的服药顺应性。属于医药领域。

背景技术

甲状腺素是人体自身产生的一种内源性激素，对身体的健康和各项机能至关重要。左甲状腺素钠又称四碘甲状腺原氨酸钠(L-T4)，是人体内源性甲状腺素的左旋同分异构体的单钠盐。甲状腺功能的亢进，降低或摘除会直接导致人体内甲状腺素水平过高，过低或缺失。甲状腺功能亢进造成机体代谢亢进和交感神经兴奋，引起心悸、心动过速、出汗、进食增多和体重减少等。多数患者还伴有突眼、眼睑水肿、视力减退等症状。而甲状腺功能降低将造成机体代谢减弱、容易疲乏、虚胖、畏寒、智力和记忆力减退等等。左甲状腺素钠可以有效调节人体内甲状腺素水平。临床上无论甲亢、甲减还是甲状腺摘除，左甲状腺素钠都是至关重要的治疗药物。

左甲状腺素钠对光、热、湿均表现出不稳定，且与大量辅料存在相容性问题，所以药品制剂中所使用辅料越少，药品潜在稳定性风险可能也更少。

左甲状腺素钠目前以片剂形式上市，规格为50μg、100μg。然而，在病患服用片剂的时候，经常会遇到一些服用不方便的情况。例如喉颈部手术、无意识、没有自理能力或抗拒服药的甲状腺素缺乏病患人群用药时。片剂的给药形式并不能满足所有的患者需求。

美国药品监管机构FDA要求左甲状腺素钠片中左甲状腺素钠在效期内效价应为标示的95%~105%，中国药品标准中相关要求与此接近。左甲状腺素钠公认的稳定性不良，其口服固体片剂在较高的光、热、空气和湿度的条件下都不甚稳定。CN200480019774中葛兰素公司通过将微晶纤维素和预胶化淀粉进行微粉化的方式进行制备，以使产品能符合要求。CN201380042787默克公司解决左甲状腺素钠稳定性的方式是，将左甲状腺素钠溶解于明胶水溶液中，然后以特定设备将其喷干与其他辅料表面。此外再提到加入柠檬酸和丁羟甲苯进一步改善稳定性。CN200810172608中，柏林化学公司提出了一种固定物料组合方式尝试解决左甲状腺素钠的稳定性问题，其中包含了磷酸氢钙及淀粉羟乙酸钠。这些技术都是将左甲状腺素钠制成了普通的压制片。这种常规的湿法或干法口服固体制剂的共同缺陷，它们都具有。

由于左甲状腺素钠的治疗剂量非常小、制剂规格非常小、常规的湿法或干法口服固体制剂工艺难以很好地保障小规格产品的均匀性是共知的。左甲状腺素钠治疗指数非常窄的特点，则预示着目前口服片剂经常需要通过手动掰片后服下的服用方式以调整患者服药剂量，这些有比其他药品更高的使用风险。

美国食药监管理部门FDA明确规定，口腔崩解片是在口腔内能够迅速崩解（限度不超过1分钟，通常为30秒）的制剂。以前人们以口腔片、速溶片、口腔速溶片、速崩片、速液化咀嚼片等作为此类制剂的名称，为避免名称的混淆，我国国家食品药品监督管理总局药品审评中心将在口腔中快速崩解（或溶解）的片剂，统一规定为“口腔崩解片（OrallyDisintegrating Tablets，ODT）”，其定义为一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂。

发明者通过冻干工艺将左甲状腺素钠制成冻干口腔崩解片后，惊喜地发现解决了目前市面上多数口服左甲状腺素钠产品所遇到的问题。冻干口腔崩解片制备过程中，将左甲状腺素钠溶解于明胶水溶液中，冻干后产品完全均一，没有不匀的风险。

本发明工艺，将左甲状腺素钠溶解于含明胶的水溶液中，迅速深度冻结，固体状态下，通过升华，除掉水分。这些工序可以有效规避水分、热、光等因素对稳定性的不利影响。本发明制成产品，左甲状腺素钠稳定性得到了充分保障，优于传统工艺口服固体制剂。

本发明制成的冻干左甲状腺素钠口腔崩解片，进入人体口腔后会在唾液的作用下迅速融化，然后流入消化道中，显著降低吞咽依赖。

发明内容