[发明专利]一种具有抗凝性能的血液净化膜及其制备方法

说明书

本发明公开了一种具有抗凝性能的血液净化膜及其制备方法，所述血液净化膜包括：基体、附着在基体表面上的聚多巴胺层、以及接枝在聚多巴胺层上的阿加曲班和谷胱甘肽。整个表面改性过程实验条件简单，可控性强，经济环保；实现在材料局部高效抗凝，不影响机体凝血系统，且血液相容性显著提高；接枝的抗凝药物阿加曲班无抗原性，不会发生肝素诱导的血小板减少症。

技术领域

本发明涉及一种具有抗凝性能的血液净化膜及其制备方法，属于血液净化膜的表面改性技术。

背景技术

血液净化滤器膜等生物材料与血液直接接触时因其生物不相容性等原因会吸附血液中的血浆蛋白及血细胞，从而激活血小板、凝血系统、补体系统，在生物材料表面发生凝血、形成血栓。因此，临床上进行血液净化时，需对患者进行抗凝处理，但伴有高危出血倾向的患者是抗凝剂的使用禁忌。面对既要使体外循环血液不发生凝血，又要保证人体内血液出/凝血状况不受影响的这一两难课题，国内外学者进行了不懈探索，但至今仍不能令人满意。高危出血患者的血液净化抗凝问题已经成为制约血液净化临床应用的“瓶颈”，而血液净化滤器等生物材料所致的凝血/血栓形成研究相对薄弱与滞后是其重要原因之一。因此，必须针对凝血和血栓产生的源头——血液净化膜进行改性，提高其抗凝血性能及生物相容性，最大程度减少或避免系统性抗凝药物的使用。

目前生物材料表面改性的方法主要包括改进材料表面理化性质和在材料表面吸附或接枝生物功能分子，后者是功能化材料最有效的途径之一。物理吸附操作简便，但其吸附物易于脱落，作用时间短；化学接枝稳固不易脱落，但合成工艺复杂，且合成条件苛刻，效果有限。国内外学者通过表面改性的方法接枝或涂抹肝素至不同材料表面，提高了材料的抗凝性能。国际上有Gambro公司研发的Evodial抗凝改性滤器，已上市并初步投入临床的使用。该滤器在膜表面接枝肝素，使之在局部发挥抗凝效能，但其临床应用效果并不优于无肝素生理盐水冲洗的方法。肝素需要抗凝血酶Ⅲ的存在才能发挥抗凝作用，对部分抗凝血酶Ⅲ水平偏低或缺乏的患者，其抗凝效果大打折扣。此外，肝素只能抑制血液中游离的凝血酶，对与血栓结合的凝血酶无效。肝素可与血小板4因子结合，刺激体内免疫系统产生抗体，导致肝素诱导的血小板减少症的发生。

多巴胺在碱性溶液中可发生氧化自聚合反应，可在任何材料表面形成具有超强黏性的聚多巴胺(polydopamine，PDA)层，它可提高材料的亲水性能、生物相容性，其表面活性高，可作为中间功能层来固定功能分子(药物、纳米颗粒、蛋白质等)。PDA层可在碱性条件下与生物分子发生席夫碱反应或迈克尔加成反应，将功能分子共价接枝在材料的表面，实验条件相对简单易控制，接枝物不易脱落，经济环保。

发明内容

本发明解决的技术问题是，血液净化膜的抗凝效果不佳，应用范围不广；血液净化膜的改性方法比较复杂，反应条件苛刻。

本发明的技术方案是，提供一种具有抗凝性能的血液净化膜，所述血液净化膜包括：基体、附着在基体表面上的聚多巴胺层、以及接枝在聚多巴胺层上的阿加曲班。

优选地，在聚多巴胺层上还接枝有谷胱甘肽。

阿加曲班是一种小分子新型抗凝剂，与肝素相比，它不仅抑制游离的凝血酶，还抑制与纤维蛋白血栓结合的凝血酶，且不引起抗体的产生，不会导致血小板减少症，且其空间位阻小，更适合应用于血液净化膜改性。阿加曲班通过其非药理活性的氨基与聚多巴胺层发生席夫碱反应或迈克尔加成反应，而接枝在血液净化膜表面，在血液净化膜起到高效抗凝效能，而无抗凝剂入体，不影响体内凝血状况。

谷胱甘肽含有丰富的羧基和氨基，为两亲性分子，接枝在聚多巴胺层可进一步减少血液净化膜表面蛋白质的吸附，提高其生物/血液相容性；且它本身结构中含有—NH₂和—SH基团，不需要进一步处理，即可快速高效的接枝在聚多巴胺层上，是一种良好的抗蛋白吸附剂。虽然有文献报道用还原性谷胱甘肽修饰蛋白吸附微粒后，其除了能特异吸附纯化蛋白外，尚可吸附一部分非特异性蛋白，但我们的实验证明在聚醚砜上通过聚多巴胺层接枝谷胱甘肽后可明显的减少非特异蛋白的吸附，甚至优于未改性的聚醚砜。