[发明专利]一种稳定同位素标记试剂及其制备方法在审
| 申请号： | 201810994177.6 | 申请日： | 2018-08-29 |
| 公开（公告）号： | CN109180591A | 公开（公告）日： | 2019-01-11 |
| 发明（设计）人： | 张鹏帅;王伟;雷雯;杜晓宁;徐建飞;侯捷 | 申请（专利权）人： | 上海化工研究院有限公司 |
| 主分类号： | C07D239/47 | 分类号： | C07D239/47 |
| 代理公司： | 上海科盛知识产权代理有限公司 31225 | 代理人： | 赵志远 |
| 地址： | 200062 *** | 国省代码： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 甲氧基 制备 稳定同位素标记 哌嗪基 嘧啶 哌嗪基嘧啶 粗产物 同位素标记试剂 柱色谱分离纯化 二氯甲烷溶液 同位素丰度 二氯嘧啶 分离纯化 化学纯度 三氟乙酸 氘代甲醇 甲醇钠 脱去 配制 新鲜 | ||
1.一种稳定同位素标记试剂，其特征在于，该试剂为包括[d3]-6-(1-哌嗪基)-4-甲氧基嘧啶和[d0]-6-(1-哌嗪基)-4-甲氧基嘧啶，其中，所述[d3]-6-(1-哌嗪基)-4-甲氧基嘧啶为[d0]-6-(1-哌嗪基)-4-甲氧基嘧啶特定位点用氘取代氢的同位素标记试剂，所述试剂的化学结构式如下：
当X为H时，所述试剂为[d0]-6-(1-哌嗪基)-4-甲氧基嘧啶，当X为D时，所述试剂为[d3]-6-(1-哌嗪基)-4-甲氧基嘧啶。
2.一种如权利要求1所述稳定同位素标记试剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将1-Boc-哌嗪与4，6-二氯嘧啶混合，反应生成4-氯-6-Boc哌嗪基嘧啶；
(2)将4-氯-6-Boc哌嗪基嘧啶溶于甲醇中，滴加甲醇钠反应生成[d0]-4-甲氧基-6-Boc哌嗪基嘧啶粗产物；将4-氯-6-Boc哌嗪基嘧啶溶于氘代甲醇中，滴加氘代甲醇钠反应生成[d3]-4-甲氧基-6-Boc哌嗪基嘧啶粗产物；
(3)将步骤(2)得到的[d0]-4-甲氧基-6-Boc哌嗪基嘧啶粗产物及[d3]-4-甲氧基-6-Boc哌嗪基嘧啶粗产物经柱色谱纯化，脱去Boc保护基团，即得所述试剂。
3.根据权利要求2所述的一种稳定同位素标记试剂的制备方法，其特征在于，所述的1-Boc-哌嗪和4，6-二氯嘧啶在混合前均溶解于DMF溶剂中。
4.根据权利要求2所述的一种稳定同位素标记试剂的制备方法，其特征在于，所述的1-Boc-哌嗪和4，6-二氯嘧啶的摩尔比为1：(1～6)。
5.根据权利要求2所述的一种稳定同位素标记试剂的制备方法，其特征在于，所述的1-Boc-哌嗪和4，6-二氯嘧啶的反应温度为室温，反应时间为6～16h。
6.根据权利要求2所述的一种稳定同位素标记试剂的制备方法，其特征在于，所述的甲醇钠及氘代甲醇钠为新鲜配置的溶液，由金属钠溶于无水甲醇或无水氘代甲醇中配置得到，甲醇钠或氘代甲醇钠的溶液浓度为0.1～3mol/L。
7.根据权利要求2所述的一种稳定同位素标记试剂的制备方法，其特征在于，所述的4-氯-6-Boc哌嗪基嘧啶与甲醇钠或氘代甲醇钠的摩尔比为1：(1～20)。
8.根据权利要求2所述的一种稳定同位素标记试剂的制备方法，其特征在于，所述的4-氯-6-Boc哌嗪基嘧啶与甲醇钠或氘代甲醇钠的反应温度为20～60℃，反应时间为6～16h。
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