[发明专利]一种胺化合物的制备方法

说明书

本发明涉及一种胺化合物的制备方法，属于制药技术领域。本发明所述的胺化合物的制备方法，通过原料与异丙胺在一定压力下反应，然后经过后处理，能够简便地获得目标产物，其工艺简单，收率高，可以用于工业化生产中。

技术领域

本发明涉及一种胺化合物的制备方法，属于制药技术领域。

背景技术

赛乐西帕(Selexipag)，是一种口服的前列腺环素受体激动剂，可松弛血管壁平滑肌，扩张血管，降低肺动脉压力，临床用于成人患者肺动脉高压的治疗；其结构如下式所示：

在赛乐西帕的制备过程中，可以通过先制备得到一种胺化合物，然后再制备得到赛乐西帕，此胺化合物及其用于制备赛乐西帕的方法在中国专利申请CN106316967中有相关描述，此胺化合物的结构如下式(2)所示：

在专利申请CN106316967中，制备式(2)所示化合物的方法通过室温反应后经过多步后处理得到产物，收率85％；其方法的后处理过程较为复杂，且收率对于作为一种药物的制备工艺路线中的第一步来说，相对较低。因此，研究开发式(2)所示化合物的工艺，以简化反应及后处理过程和提高收率是有必要的。

发明内容

发明概述

本发明提供了一种制备式(2)所示化合物的方法，其通过原料与异丙胺在一定压力下反应，然后经过后处理，能够简便地获得目标产物，其工艺简单，收率高，可以用于工业化生产中。

发明详述

本发明提供了一种制备式(2)所示化合物的方法，其包括：式(1)所示化合物与异丙胺在一定压力和一定温度条件下进行缩合反应，然后经过后处理，得到式(2)所示化合物，

其中，控制反应体系的压力为0.1MPa-1MPa，反应的温度为70℃-130℃。

在一些实施方式中，上述缩合反应中，式(1)所示化合物与异丙胺的投料摩尔比可为1:1-1:25。

上述缩合反应中，还可以加入碱试剂，所述碱试剂可为有机碱或无机碱，如异丙胺、三乙胺、二异丙基乙胺，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯等，或碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾等。加入碱试剂时，式(1)所示化合物与碱试剂的投料摩尔比可为1:0.5-1:2。

上述缩合反应中，可以不加入溶剂，也可以加入有机溶剂，如DMSO、甲苯或丁醇等。加入有机溶剂时，式(1)所示化合物与有机溶剂的投料质量比可为1:0-1:5。

在一些实施方式中，上述缩合反应中，反应的温度为70℃-100℃。在一些实施方式中，上述缩合反应中，反应的温度为80℃-95℃,有利于反应控制和产物的获得。

在一些实施方式中，上述缩合反应中，式(1)所示化合物与异丙胺的投料摩尔比可为1:1.05-1:25；在一些实施方式中，上述缩合反应中，式(1)所示化合物与异丙胺的投料摩尔比可为1:1.05-1:15。在一些实施方式中，上述缩合反应中，式(1)所示化合物与异丙胺的投料摩尔比可为1:1.05-1:10。

在一些实施方式中，上述缩合反应中，加入碱试剂，所述碱试剂为异丙胺、三乙胺、二异丙基乙胺，DUB、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾，或其组合。

在一些实施方式中，上述缩合反应中，加入有机溶剂，所述有机溶剂为DMSO、甲苯、丁醇，或其组合。

上述缩合反应的反应时间可控制为24小时-60小时。在一些实施方式中，上述缩合反应的反应时间控制为36小时-60小时。在一些实施方式中，上述缩合反应的反应时间控制为40小时-55小时。在一些实施方式中，上述缩合反应的反应时间控制为44小时-55小时。