[发明专利]聚乙烯亚胺修饰的荧光素钠造影剂及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种用于眼底血管造影的聚乙烯亚胺修饰的荧光素钠造影剂，所述造影剂是指树状大分子聚乙烯亚胺修饰的荧光素钠PEI‑NHAc‑FS。本发明还公开了上述造影剂的制备方法及其在制备眼底血管造影剂中的应用。本发明成功构建聚乙烯亚胺修饰的荧光素钠，在细胞及动物水平验证了PEI‑NHAc‑FS的安全性和有效性，为该纳米材料用于眼底血管造影提供了安全性的保障。相比于现有的造影剂，PEI‑NHAc‑FS具有细胞内吞率低，组织间的黏附更弱，视网膜显影清楚，眼底血管代谢更快等优点。本发明在完成视网膜眼底血管造影的同时，加快在眼内的代谢，降低传统造影剂的毒性、致敏性及滞留眼底的时间，减少副作用。

技术领域

本发明涉及眼底血管造影技术领域，具体地说，是聚乙烯亚胺修饰的荧光素钠造影剂 及其制备方法和应用。

背景技术

年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，AMD)是导致50岁以上老年人 中心视力下降，不可逆失明的最主要原因之一，目前全球约有2100万AMD患者。AMD根 据其有无新生血管分为干性和湿性两种类型。早期干性AMD表现为玻璃膜疣，对视力影 响不严重，发展到晚期，会出现地图样萎缩，盘状变性等，导致视力下降。而湿性AMD， 由于黄斑区脉络膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)的出现，导致黄斑区出血、 水肿，视力严重下降。目前，AMD的诊断方法包括：眼底照相、OCT、眼底血管造影技术，其中眼底血管造影技术在AMD疾病的诊断及观察治疗效果中发挥着重要的作用。典型的AMD临床上较容易诊断,但早期视网膜下新生血管及浆液性脱离很难发现，眼底血管造影技术能准确、清楚地显示视网膜下新生血管的位置、大小、形态。

眼底荧光血管造影技术是诊断眼底病和评价疗效的重要方法，临床上常用的眼底荧光 血管造影剂主要包括荧光素钠(Fluorescein sodium)与吲哚菁绿。荧光素眼底血管造影术 (fundus fluorescein angiography，FFA)是将荧光素钠从肘静脉注入，通过肘静脉进入循环 系统，由激光激发造影剂使眼底血管显影，视网膜血管受损部位显示异常荧光，可用于诊 断CNV等相关眼底疾病。虽然荧光素钠造影剂目前已经广泛应用于临床，但是仍有一定的 限制，例如：(1)仍有部分患者产生不良反应，如恶心、呕吐、皮疹、甚至导致过敏性休 克及死亡。这使得患者无法尽早得到诊断，延误了治疗时机。(2)荧光素钠分子可从脉络 膜毛细血管渗漏到血管外，因此荧光素钠血管造影法主要用于视网膜血管造影，例如糖尿 病视网膜病变、视网膜静脉或动脉堵塞、渗漏等，而用于脉络膜血管造影则效果不佳。因 此，合成一种低不良反应的安全有效的造影剂具有非常重要的意义。

树状大分子是一种高度支化的、合成性的、高度单分散的大分子。它具有非常精确的 核、内部空间和表面功能基团。它的分子量随着代数的增加而精确地增加，在代数增加至 第四代时，整个分子呈球形结构。树状大分子具有很好的水溶性和生物相容性，能够通过 肾脏从血液中清除，因而不需要其具备生物降解性。同时树状大分子具有去污作用，能够 减少荧光素钠渗透入组织和细胞内，从而减少荧光素钠的不良反应。聚乙烯亚胺是一种典 型的水溶性聚胺，结构上分为直链型聚乙烯亚胺(L-PEI)和支化聚乙烯亚胺(B-PEI)，分子链 上都拥有大量的胺基N原子，PEI大分子链上丰富的N原子使其具有很强的亲质子性。支 链状的PEI是一种超支化的聚合物，超支化PEI的支链中二级胺的每个分支平均出现3-35 个氮原子。这种分支分配可能会形成球形分子，因此内部可以形成一定体积的疏水空腔， 有助于对金属氧化物、金属纳米颗粒、疏水药物分子及其他小分子的有效包裹。同时超支 化PEI中氮原子的孤对电子能够有效配位金属离子，稳定金属离子，所以超支化PEI在基因转染、药物输送、分子影像等生物医学领域有着广泛的应用。