[发明专利]光催化脱除N-烷基制备培南类药物中间体4-AA的方法

说明书

一种光催化脱除N‑烷基制备培南类药物中间体4‑AA的方法，制备步骤包括：将化合物I用醇溶剂或者醇的水溶液配制成溶液；向步骤(1)中的溶液中加入二氧化钛催化剂；用紫外灯照射步骤(2)的反应材料，温度控制在10℃以内，然后根据薄层色谱(TLC检测)原料点消失速度来控制光照反应时间；反应结束后，膜过滤或者离心分离出二氧化钛催化剂，再减压蒸馏回收部分溶剂，然后加入去离子水，析出产物，再重结晶精制获得目标产物。能克服L‑苏氨酸路线制备4‑AA中最后一步脱除N‑烷基的方法复杂的缺陷，简单、高效，无金属污染，无废水排放，降低4‑AA的合成成本，对减轻环境压力有显著作用；其反应方程式如下：

技术领域：

本发明涉及β内酰胺类药物，特别是培南类抗生素的生产领域。具体是一种二氧化钛催化紫外光照C-N键断裂制备培南类抗生素中间体(3R，4R)-4-乙酰氧基-3-[(R-1-叔丁基二甲基硅氧代-乙基)-2-氮杂环丁酮(即4-AA或4-AA)的方法。

背景技术：

培南类药物是一种新的β内酰胺类抗生素。目前市场上培南类药物包括亚胺培南、帕尼培南、法罗培南、厄他培南、比阿培南等。4-AA是合成所有培南类药物的关键中间体，是培南类药物的母核，对培南类药物的合成有关键作用。目前市场上合成4-AA最成熟的路线是以L-苏氨酸为原料，经过多步反应后得到中间体化合物I，之后对化合物I中的N-烷基(甲氧苯基)进行脱除反应，最终得到4-AA(M.Shiowuki,Tetrahedron,1984,40(10):1795-1802)。在实际生产中，对化合物I进行脱除反应的方法有臭氧法和硝酸铈铵法。硝酸铈铵法中，要用到5倍量的硝酸铈铵，反应产生大量的废渣废水，同时吸附大量的底物，分离收率低，污染严重。臭氧法中分两步进行，通入臭氧反应后，还得加入过量的硫代硫酸钠溶液还原，再加入过量的硫脲继续还原，这也导致制备4AA时产生大量废水，气味大，环保压力大。

发明内容：

本发明针对现有技术的上述不足，提供一种能克服L-苏氨酸路线制备4-AA中最后一步脱除N-烷基的方法复杂的缺陷，简单、高效，无金属污染，无废水排放，降低4-AA的合成成本，对减轻环境压力有显著作用的光催化脱除N-烷基制备培南类药物中间体4-AA的方法。

为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：一种光催化脱除N-烷基制备培南类药物中间体4-AA的方法，其反应方程式如下：

本发明上述光催化脱除N-烷基制备培南类药物中间体4-AA的方法，具体的制备工艺为：以L-苏氨酸为原料合成得到的化合物I为起始材料，在二氧化钛(TiO₂)催化下，紫外光照，脱烷基保护得到目标化合物4-AA。

具体的，本发明上述光催化脱除N-烷基制备培南类药物中间体4-AA的方法，具体的制备步骤包括：

1)将化合物I用醇溶剂或者醇的水溶液配制成溶液；

2)向步骤(1)中的溶液中加入二氧化钛催化剂；

3)用紫外灯照射步骤(2)的反应材料，温度控制在10℃以内，然后根据薄层色谱(TLC检测)原料点消失速度来控制光照反应时间；

4)反应结束后，膜过滤或者离心分离出二氧化钛催化剂，再减压蒸馏回收部分溶剂，然后加入去离子水，析出产物，再重结晶精制获得目标产物。

其中步骤(1)所用溶解化合物I的醇溶剂，比如甲醇，乙醇溶剂；醇的水溶液中的醇为甲醇或者乙醇。所配制的溶液中，浓度越稀越好，溶液中水含量越高越好(因为二氧化钛光催化中，水有促进反应作用)。化合物I的醇溶液一般配制成0.5％-5％质量百分比的溶液浓度(即化合物I在混合溶液中质量百分比含量)。含水醇溶液的配制方式为，化合物I，加入水，搅拌过程中逐步加入甲醇，直至溶解澄清。