[发明专利]闭环桃金娘酮类似物及在抗菌药物中的应用

说明书

本发明公开了闭环桃金娘酮类似物及在抗菌药物中的应用。闭环桃金娘酮类似物或其药用盐，其结构如式(1)所示，其中R为H、或C₁‑C₁₅直链、支链、环烷基或含有苯环的芳香基团。本发明提供了一类具有显著抗耐万古霉素屎肠球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、蜡样芽孢杆菌、痤疮丙酸杆菌、屎肠球菌或表皮葡萄球菌的闭环桃金娘酮类似物，它们的抗菌活性与抗菌药“最后一道屏障”万古霉素相当，且能够杀死万古霉素不能控制的VRE。进一步研究闭环桃金娘酮类似物作用机制，对其生物物理学和形态学研究的调查显示，11k通过膜超极化对MRSA菌株施加杀菌作用以诱导膜破坏，这代表了非常有利的杀菌机制。

技术领域：

本发明属于合成药物化学领域，具体涉及闭环桃金娘酮类似物及其在抗菌药物中的应用。

背景技术：

传染病是导致全球严重人类死亡的主要原因之一，特别是在发展中国家。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus，简称MRSA)一直是众所周知的致病性细菌，由于高发病率和高死亡率而导致其严重感染。MRSA的感染被认为是最难治的疾病之一，已有的结果表明它对几乎所有市售的抗生素都有抗药性，如β-内酰胺，大环内酯，氟喹诺酮，氨基糖苷类，四环素类和林可酰胺类抗生素，具有多种耐药机制。抗万古霉素肠球菌(Vancomycin-Resistant Enterococcus，简称VRE)，又名万古霉素抗药性肠球菌，是肠球菌属下的一种细菌，有着对万古霉素这种抗生素的抗药性。对于MRSA引起的感染而言，万古霉素经常是治疗唯一的药物。一旦万古霉素抗药性肠球菌感染，将使得常见的术后感染、软组织感染、导管引起之菌血症、心内膜炎及肺炎到无药可用的地步，如同回到抗生素发明以前的时代。因此，发现潜在的新药物以控制耐多药的病原体对于维持近期的公共卫生至关重要。

发明内容：

本发明的第一个目的是提供具有显著的抑制耐万古霉素屎肠球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、蜡样芽孢杆菌、痤疮丙酸杆菌、屎肠球菌或表皮葡萄球菌生长的闭环桃金娘酮类似物或其药用盐。

本发明的闭环桃金娘酮类似物或其药用盐，其结构如式(1)所示：

其中R为H、或C₁-C₁₅直链、支链、环烷基或含有苯环等结构的芳香基团。

优选，所述的R为C₄-C₁₀直链、支链或环烷基。

所述的闭环桃金娘酮类似物优选为式(2)中的任一化合物：

更进一步优选，所述的闭环桃金娘酮类似物为化合物11g-11n。

本发明的上述闭环桃金娘酮类似物具有非常显著的抗革兰氏阳性菌的活性，其中化合物11g-11n的抗菌活性与抗菌药“最后一道屏障”万古霉素相当。

因此，本发明的第二个目的是提供上述闭环桃金娘酮类似物中的任一化合物或其药用盐在制备抗菌药物中的应用。

所述的抗菌药物优选为抗耐万古霉素屎肠球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、蜡样芽孢杆菌、痤疮丙酸杆菌、屎肠球菌或表皮葡萄球菌细菌的药物。

由于本发明的闭环桃金娘酮类似物对上述细菌具有较好的抑菌活性，因此能够开发成广谱的细菌杀灭剂。

所述的抗菌药物为抗细菌感染剂或防治细菌感染药物。

本发明的第三个目的是提供提供一种抗菌药物，其特征在于，含有上述闭环桃金娘酮类似物中的任一化合物或其药用盐作为活性成份，和药学上可以接受的载体。