[发明专利]一种西格列汀磷酸盐无水合物的制备方法

说明书

本发明涉及一种西格列汀磷酸盐无水合物晶型的制备方法，搅拌西他列汀单体和醇的混合溶液，升温溶清，过滤，滤液升温至回流后，开始滴加磷酸，滴加一部分磷酸后加入晶种，保温10‑15分钟，继续滴加磷酸，滴毕后降温，保温毕，抽滤，干燥至少14小时后收料得到。这种晶型制备方法能够制备得到收率高、纯度高、颗粒性好的西格列汀磷酸盐无水合物晶型。

技术领域

本发明涉及一种西格列汀磷酸盐无水合物晶型的制备方法。

背景技术

西他列汀磷酸盐为二肽基酶-4(DPP-4)抑制剂类2型糖尿病治疗药物，2006年10月，美国FDA批准西他列汀磷酸盐上市，此后西他列汀磷酸盐已在包括中国的95个国家获得批准用于治疗2型糖尿病。与以往的口服降糖药物不同，西他列汀磷酸盐通过抑制DPP-4减少胰高血糖素样肽-Ⅰ的降解，提高糖尿病患者自身胰岛β细胞产生胰岛素的能力，来控制糖尿病患者的血糖水平。西他列汀磷酸盐具有高度选择性，其对DPP-4的选择性较DPP-8和DPP-9高出2500倍，故无因DPP-8和DPP-9受抑制而引起副作用。单用或与盐酸二甲双胍、吡格列酮联合用药均可显著降低血糖，使用安全有效。

西他列汀磷酸盐，化学名称为(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7- 基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮磷酸盐，CAS号为654671-78-0，英文名为Sitagliptin Phosphate，是美国默沙东公司研发的二肽基肽酶-1V(DPP-1V)抑制剂，西他列汀磷酸盐结构如式Ⅰ所示。

国际专利申请WO 03/004498和美国专利US 6,699,871中已公开西他列汀(sitagliptin)。美国专利申请 US 2005/0032804公开了磷酸西他列汀(sitagliptinphosphate)。西他列汀或磷酸西他列汀是一种新型降糖药二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，可预防并治疗用于2型糖尿病，高血糖，胰岛素抵抗，肥胖和高血压以及某些并发症患者。

美国专利申请US 2005/0032804公开了(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3- α]吡嗪-7(8H)基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁基-2-氨磷酸盐单水合物，也称为磷酸西他列汀单水化合物。市场上的JANUVIA片剂含有磷酸西他列汀单水合物。

美国专利申请US 2006/0287528公开了无水西他列汀磷酸盐和西他列汀磷酸盐溶剂化物(如：乙醇溶剂)的三种晶形(晶形I，晶形II，和晶形III)。这些文献中指出晶型II为无水的去溶剂化晶形，它为亚稳态，在45℃下约两小时后可转为晶形I或晶形III或两者的混合物。乙醇溶剂化物的晶形也不稳定，在下列两种情况下可转为晶形II的去溶剂化物的晶形：a)在摄氏25度下，约5小时用氮气干燥；或b)在摄氏25度下约5小时真空干燥。晶形I经碾磨或压片后，也可转化为晶形III。晶形III在低温，在摄氏34度以下呈稳定状态。

美国专利申请US 2007/0021430(或国际专利申请2005/030127)公开了一种无水磷酸西他列汀的晶形体 (晶形IV)。晶形IV可通过在摄氏58度下用约8小时加热磷酸西他列汀单水合物而制得。这些文献中指出晶型IV也属亚稳状态，在室温下和较潮湿(湿度98％)的情况下可慢慢转为磷酸西他列汀单水合物。

美国专利申请US 2007/028194公开了含无结晶形态的磷酸西他列汀的组合物，其可从冷冻干燥磷酸西他列汀水溶液中获得。与晶形态的物质比，无论从化学和物理的角度看，无结晶形态的物质通常较不稳定。国际专利申请WO2009120746公开了一种无水西他列汀磷酸盐的晶形体(晶形V)。晶形V可通过在50℃下混合西他列汀单体Form I和乙醇溶液，再加入85％磷酸溶液在64-68℃下搅拌1小时，再在40分钟内冷却至25℃，再用乙醇进行洗涤、干燥得到。