[发明专利]含三取代三聚氯氰的萘酰亚胺类衍生物及其合成方法和应用

说明书

本发明公开了一类含三聚氯氰的萘酰亚胺类衍生物的合成及应用，属于生物有机合成领域。本发明在萘酰亚胺母体上引入三聚氯氰三取代的衍生物，提高抗肿瘤活性。本发明所述的含三聚氯氰三取代的萘酰亚胺衍生物，通过乙二胺将三聚氯氰与萘酰亚胺相连接，三聚氯氰的一个氯原子被吗啉所取代，另一个氯则被吗啉、吡咯烷、N，N‑二甲基乙二胺以及1,2,3,4‑四氢异喹啉等药效基团所取代，以研究不同基团对其抗肿瘤活性的影响。同时，也合成萘酰亚胺母体4位上引入吗啉环后对化合物性质的影响。

技术领域

本发明涉及一类含三取代三聚氯氰的萘酰亚胺类衍生物、合成及应用，属于生物有机合成领域。

背景技术

1,3,5-三嗪是一类应用广泛的药效基团，三嗪类衍生物具有良好的抗菌、抗肿瘤和抗病毒性能，因而广泛应用在生物治疗领域。目前关于三嗪类化合物的研究多数集中在三嗪环上引入芳基、脂肪基和杂环药效团等，例如吗啉、吡咯、吡唑等。三聚氯氰因其结构含有三个氯原子，而且三个氯的活性都较高，具有酰氯的反应活性，因此常常以不同的药效基团来取代氯以得到不同的取代物。同时，结构上的优异性使其较早的被研究应用与各个领域。其中，特里塔明是一种对待白血病具有很好疗效的三嗪类药物，具有较高的缓解率和治愈率。环氯胍在抗疟疾方面同样具有很好的药效。结构简单的六甲蜜胶具有抗肿瘤方面较高的生物活性。在以DNA为靶向的抗肿瘤药物的研究中，萘酰亚胺类化合物因其具有平面刚性结构、具有诸多可修饰的位点以及较强的与DNA结合能力，是被人们广泛研究的DNA嵌入剂母体之一。

发明内容

本发明提供一类含三聚氯氰三取代的萘酰亚胺类衍生物的合成及应用。首先进行的是三聚氯氰的三取代反应，将得到的三取代产物与萘酰亚胺母体相连接合成了一系列含三聚氯氰三取代的萘酰亚胺衍生物。

化学分子结构通式S如下：

通式S中:

R1选自N位取代的吗啉基、硫吗啉基、吡咯烷基、N，N-二甲基乙二胺基、N，N-二乙基乙二胺基、以及1,2,3,4-四氢异喹啉基。

R2选自氢原子、吗啉基、硫吗啉基、4-哌啶基-1,8-萘酐、或吡咯烷基。

本发明提供上述含三聚氯氰三取代的萘酰亚胺类衍生物的制备方法，以三聚氯氰为起始原料，首先在冰浴条件下与吗啉发生一取代反应得到一取代产物。然后升高反应温度至室温，将一取代产物分别与R反应得到三聚氯氰二取代产物。将二取代产物与乙二胺反应，其中乙二胺既作为反应物又作为反应溶剂，得到三聚氯氰三取代的产物，后将该产物与1,8-萘酐或4-吗啉基-1,8-萘酐、4-吡咯烷基-1,8-萘酐、4-哌啶基-1,8-萘酐、4-硫吗啉基-1,8-萘酐反应得到目标产物。

所述R选自吗啉、吡咯烷、N，N-二甲基乙二胺以及1,2,3,4-四氢异喹啉。

上述含三聚氯氰的萘酰亚胺类衍生物的合成路线如下：

本发明提供上述含三聚氯氰三取代的萘酰亚胺类衍生物在制备抑制癌细胞药物中的应用。所述的癌细胞株为Hela(人宫颈癌细胞)、MCF-7(乳腺癌细胞)、A549(肺癌细胞)。

上述合成的含三聚氯氰的萘酰亚胺类衍生物用MTT比色法对Hela(人宫颈癌细胞)、MCF-7(乳腺癌细胞)、A549(肺癌细胞)进行体外抑制肿瘤细胞生长活性的测定，结果表明，该类化合物对宫颈癌、乳腺癌、肺癌细胞具有抑制生长的效果。