[发明专利]一种基于功能化纳米粒的COX-2抑制剂靶向筛选系统及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种基于功能化纳米粒的COX‑2抑制剂靶向筛选系统及其制备方法和应用。在Fe₃O₄MNPs外包裹二氧化硅，形成复合物A，再对复合物A进行氨基修饰得到末端为氨基的磁性纳米材料B，再在氨基上连接COX‑2蛋白，由此得到基于功能化纳米粒的COX‑2抑制剂靶向筛选系统。本发明的靶向筛选平台COX‑2‑Fe₃O₄MNPs对COX‑2选择性抑制剂的开发命中率高。COX‑2是抗炎新药发现的重要靶酶，抑制COX‑2的表达是筛选COX‑2抑制剂的重要途径和方法。本发明直接以COX‑2为受体靶点，以MNPs为载体，装配成功能化的COX‑2‑MNPs纳米粒，具备高度选择性亲和能力，能产生靶向捕获COX‑2配体的特性。本发明在绵头雪莲花提取中，一次性筛选出候选抑制剂3个，其中2个经证实是具有较强抗炎活性的COX‑2选择性抑制剂。

技术领域：

本发明属于药物筛选领域，具体涉及一种基于功能化纳米粒的COX-2抑制剂靶向筛选系统及其制备方法和应用。

背景技术：

目前，非甾体抗炎药(NSAIDs)是应用最广泛的抗炎镇痛药，主要是通过抑制环氧合酶(COX)的表达，减少具有致炎致痛作用的前列腺素的合成而产生功效。COX存在两种亚型：COX-1和COX-2。传统的NSAIDs(布洛芬，等)同时抑制了COX-1和COX-2，所以在产生疗效的同时也产生了不可避免的胃肠道出血、溃疡等不良反应。

近年来，COX-2选择性抑制剂(COX-2selective inhibitors)的出现似乎带来了新希望，它们不仅具有良好的抗炎镇痛疗效，并且能显著降低严重胃肠道不良反应的发生。自1999年全球首个COX-2选择性抑制剂Celecoxib(塞来昔布，辉瑞公司)问世以来，该药一直是全球畅销药物。此外，Rofecoxib(罗非昔布，默克公司)、Valdecoxib(伐地昔布，辉瑞公司)也是这类抑制剂的代表。然而令人遗憾的是，此类合成型COX-2选择性抑制剂又带了新的威胁——心血管系统风险增加。此风险直接导致了罗非昔布和伐地考昔从市场上撤出。

由于现有合成型COX-2抑制剂的心血管毒副作用，合成型COX-2抑制剂的临床使用受到严重限制。迄今为止，对现有抑制剂进行化学结构修饰来减轻毒副作用的多方尝试也还未见成功。相比化学合成物，天然产物类化合物骨架的复杂多样性和丰富的官能团化赋予其独有的生物学活性。近年来，天然产物已被证明是新药或者新药先导化合物的重要来源。中药作为天然产物的典型代表，具有历史悠久、疗效确切和毒副作用小等优点，尤其适合作为天然COX-2选择性抑制剂筛选的起点。

雪莲花来源于菊科风毛菊属(Saussurea)多种植物的干燥地上部分，是中国少数民族地区常用的一类名贵药材，具有抗炎镇痛、活血通经、散寒除湿等功效，主要用于治疗关节炎、痛经、肺寒咳嗽、跌打损伤等病症。近年来，随着基础研究和应用开发的不断深入，雪莲花已经成为一类抗炎镇痛药新兴品种，具有良好的开发应用前景。申请人课题组对雪莲花类药材在文献整理、显微鉴定、化学成分、药理活性以及体内代谢与分离方面进行了系统性研究，证明绵头雪莲花(S.laniceps，SL)具有最强的抗炎镇痛功效，其功效则是通过绵头雪莲花所含的天然选择性COX-2抑制剂来发挥作用的。