[发明专利]一种合成依替巴肽硫醚的方法

权利要求书

1.一种依替巴肽硫醚化合物，其结构如式I所示，

2.权利要求1所述的依替巴肽硫醚的制备方法，包括以下步骤：

1)选择合适的固相载体通过固相合成法依次连接Fmoc-Cys(Mmt)-OH，Fmoc-Pro-OH，Fmoc-Trp(Pbf)-OH，Fmoc-Asp(OtBu)–OH，Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Har(Pbf)-OH，得到Har(Pbf)-Gly-Asp(OtBu)-Trp(Pbf)-Pro-Cys(Mmt)-固相合成树脂；

2)在步骤1)所的的多肽-固相合成树脂上偶联3-氯丙酸，得到Cl-CH₂-CH₂-CONH-Har(Pbf)-Gly-Asp(OtBu)-Trp(Pbf)-Pro-Cys(Mmt)-固相合成树脂；

3)以脱除试剂脱除氨基酸的侧链保护基Mmt，得到Cl-CH₂-CH₂-CONH-Har(Pbf)-Gly-Asp(OtBu)-Trp(Pbf)-Pro-Cys-固相合成树脂；

4)采用1,4-二甲基哌嗪为碱，在溶剂中环化，形成硫醚键，得到依替巴肽硫醚肽树脂；

5)以裂解剂对依替巴肽硫醚肽树脂进行裂解并脱除所有侧链保护基，得到的依替巴肽硫醚粗肽；

任选地，6)经过液相纯化、冻干得到依替巴肽硫醚。

3.权利要求2所述的制备方法，其中，步骤1)中所述的固相载体为Rink Amide树脂、Rink Amide-AM树脂或Rink Amide-MBHA树脂，树脂替代度为0.1-0.8mmol/g。

4.权利要求3所述的制备方法，其中，所述树脂替代度为0.3～0.5mmol/g。

5.权利要求2所述的制备方法，其中步骤1)所述的固相合成方法是Fmoc固相多肽合成方法，将树脂上的或者多肽-固相合成树脂上的Fmoc保护基脱除，然后以偶联剂偶联Fmoc保护的氨基酸，再次脱除Fmoc保护基并依次偶联Fmoc保护的氨基酸。

6.权利要求2所述的制备方法，其中步骤1)中选用的偶联剂为DIPEA+A+B，其中A为HOBt或HOAt，B为PyBOP、PyAOP其中之一。

7.权利要求6所述的制备方法，偶联剂中各成分的比例以摩尔比例计为DIPEA:A:B＝10:6:5。

8.权利要求2所述的制备方法，其中步骤2)中所使用的偶联剂为DIC，DIPEA，HOBt，HOAt，PyBOP，PyAOP中的一种或多种的组合。

9.权利要求2所述的制备方法，其中步骤3)的脱除试剂为三氟乙酸和三异丙基硅烷的二氯甲烷溶液，三氟乙酸浓度为0.8～1.5％，三异丙基硅烷浓度为2～4％。

10.权利要求2所述的制备方法，其中步骤5)采用的裂解试剂为TFA(85％-95％)：TIS(2.5％-7.5％)：EDT(2.5％-7.5％)。

11.根据权利要求1所述的依替巴肽硫醚在制备抗血小板聚集的药物中的用途。

12.一种抗血小板聚集的药物，其包含作为活性成分的权利要求1所述的依替巴肽硫醚。