[发明专利]一种迟发性运动障碍康复用药物中间体的制备方法

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种迟发性运动障碍康复用药物中间体的制备方法。本发明以六水合硝酸镍、九水合硝酸铝和四水合硝酸钙为前体，制备出类水滑石，最后经过磷酸氢二钾改性制备出磷酸氢二钾改性的类水滑石；本发明制备的磷酸氢二钾改性的类水滑石可催化3‑硝基‑1,2‑邻苯二酚与1,2‑二溴乙烷反应制备5‑硝基‑2,3‑二氢苯并[b][1,4]二氧芑，采用本发明制备的磷酸氢二钾改性的类水滑石催化反应收率高达85%以上，且催化反应条件温和、后处理简便。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种迟发性运动障碍康复用药物中间体的制备方法。

背景技术

艾托拉嗪作为5-HT_1a/5-HT_1b受体激动剂，具有预防和治疗左旋多巴(L-DOPA)诱发的迟发性运动障碍(LID)、注意力不足过动症等功效；另外艾托拉嗪也是S-15535(施维雅公司研发代码)药物和Lecozotan药物的前体。艾托拉嗪CAS号为98224-03-4，分子量为220.121g/mol，分子式为C₁₂H₁₆N₂O₂，结构式如式(1)所示：

目前艾托拉嗪的主要研发方向在于艾托拉嗪联合用药及其新适应症的开发，其合成方法未有改进。湘潭大学李春明等人(化学研究与应用，2009,21(3):419-422,艾托拉嗪的合成)对现有技术中艾托拉嗪的合成做了综述，目前主流合成方法以邻苯二酚为原料,先硝化,再还原,最后用双(2-氯乙基)胺盐酸盐关环,生成艾托拉嗪；反应路线如Scheme 1所示：

目前3-硝基邻苯二酚有工业化产品出售，所以制药企业无需自制3-硝基邻苯二酚。但3-硝基邻苯二酚与1,2-二卤代乙烷缩合制备5-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑收率较低，李春明等人对反应温度和反应时间做了详尽的优化，最终收率仅为70％左右，且后处理过程中较为繁琐，需对高沸点溶剂氮氮二甲基甲酰胺进行浓缩(沸点153℃)且经过柱层析来进行纯化。CN 102093364 B中改变了3-硝基-1,2-邻苯二酚与1,2-二溴乙烷的投料摩尔比及其后处理方式，但收率降为了62％，而且后处理同样需要柱层析纯化。

所以开发一种操作简便、收率较高的方法来制备5-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑不仅降低艾托拉嗪的生产成本，而且能够减轻患者用药成本，具有重要意义。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中的不足，提供一种迟发性运动障碍康复用药物中间体的制备方法，本发明以六水合硝酸镍、九水合硝酸铝和四水合硝酸钙为前体，制备出类水滑石，最后经过磷酸氢二钾改性制备出磷酸氢二钾改性的类水滑石；本发明制备的磷酸氢二钾改性的类水滑石可催化3-硝基-1,2-邻苯二酚与1,2-二溴乙烷反应制备5-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑，采用本发明制备的磷酸氢二钾改性的类水滑石催化反应收率高达85％以上，且催化反应条件温和、后处理简便。

根据本发明的一个方面，本发明提供了一种磷酸氢二钾改性的类水滑石的制备方法，包括以下步骤：

1)150mmol六水合硝酸镍、50mmol九水合硝酸铝和100mmol的四水合硝酸钙溶于200ml去离子水中形成第一混合液；

2)将350mmol氢氧化钠和100mmol碳酸钠溶于200ml去离子水中形成第二混合液；

3)将第二混合液升温至40-60℃搅拌，在1000rpm的转速下滴加第一混合液至第二混合液中，控制第一混合液的滴加速度在1-2h内完成滴加；

4)第一混合液滴加结束后升温至70-80℃继续搅拌1-2h，然后停止搅拌，保温老化18-24h，降温至室温、过滤、水洗至滤液成中性后，70-80℃下干燥至恒重，然后在300-600℃下煅烧得类水滑石；