[发明专利]一种用于糖尿病的纳米组装恩格列净药片及制备方法

说明书

本发明涉及一种用于糖尿病的纳米组装恩格列净药片及制备方法，属于糖尿病治疗药物技术领域。本发明解决技术问题是提供一种用于糖尿病的纳米组装恩格列净药片的制备方法。该制备方法，通过将恩格列净与透明质酸钠研磨至纳米级，以介孔二氧化硅为载体进行纳米组装，使得纳米恩格列净的纳米的外界面充分展露，溶出速度增加；而且克服了纳米化后易团聚的缺陷；同时，采用透明质酸钠辅助纳米恩格列净，其亲水性以及生物相容性使得纳米恩格列净更容易溶出，提高恩格列净利用率。本发明方法简单成本低，制备得到的恩格列净片剂，其有效成分溶出速度快，恩格列净利用率高。

技术领域

本发明涉及一种用于糖尿病的纳米组装恩格列净药片及制备方法，属于糖尿病治疗药物技术领域。

背景技术

II型糖尿病成为日益流行的疾病，其高频率的并发症(如糖尿病足，目盲，肾衰竭等)不仅影响到患者的生活质量，并且有可能导致寿命的缩短。恩格列净（empagliflozin）是一种口服的钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2） 的抑制剂。SGLT-2是主要负责从肾小球滤液中再吸收葡萄糖进入体循环的运输者，通过抑 制SGLT-2，恩格列净减少了肾对滤过葡萄糖的再吸收，并降低了葡萄糖的肾阈值，从而增加了尿糖的排泄。用于II型糖尿病成人患者的血糖控制。最初由勃林格殷格翰公司和礼来公司共同研发，已于2014年6月获得欧盟批准，2014年8月获得美国FDA批准。

恩格列净的化学名称为：(1S)-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇。能够直接针对葡萄糖发挥靶向作用，其作用机制不依赖于B细胞功能和胰岛素抵抗。而且，恩格列净在有效性和安全性上具有极大的优势。

但是在实际服用时，由于恩格列净极微溶于水，使得溶出速率降低。而药物的溶出度直接影响药物的吸收，溶出度低造成生物利用度低，影响药物疗效，造成药物的疗效不理想和浪费，而且大剂量服用药物容易产生许多不良反应。常规技术为改善制剂溶出度，会对原料进行微粉化。我们希望通过进一步纳米化提高溶出效果，但实际上，纳米后的恩格列净极易团聚，而且疏水，反而影响了溶出效果。

申请号为201080015987.4的发明专利公开了一种制备恩格列净片剂的方法，该发明通过专门的机械粉碎或气流粉碎设备降低恩格列净原料的粒径以提高其体外溶出速率。但是，要达到该颗粒粒度需要对药物进行微粉化，生产上比较繁琐，生产效率低，无法大规模工业化应用。

申请号为201410810900.2的发明专利公开了恩格列净片及其制备方法和用途，所述恩格列净片包括：包含第一组分和第二组分，其中，所述第一组分为选自恩格列净、其可药用盐和其溶剂合物中的至少一种，所述第二组分为微晶纤维素。该发明通过控制微晶纤维素在一个合理的范围内，使恩格列净在0.1N盐酸、水等介质中能更好溶出，提高其生物利用度和稳定性。该发明的恩格列净片剂处方和制备工艺虽然简单易行，但是其效果绝大程度上依赖微晶纤维素，而微晶纤维素的制备较为复杂，因此，该发明的成本依旧较高，且溶出度有限，需要进一步的提高。

申请号为201510932515.X的发明专利公开了一种恩格列净片剂及其制备方法，该片剂包括：恩格列净、琥珀酸、羟丙基-β-环糊精、甲基丙烯酸、鳄梨油、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、和水。其制备方法为先将恩格列净和琥珀酸混合，加入鳄梨油，研磨，所得混合物与羟丙基-β-环糊精、甲基丙烯酸加至1/5重量份水中，搅拌，过滤，得恩格列净包合物；然后将粘合剂加至剩余重量份水中，搅拌，得粘合剂溶液；最后将恩格列净包合物、填充剂和崩解剂混合，加入粘合剂溶液制粒，整粒、干燥，加入润滑剂，混合，压片，即得。本发明将恩格列净制成包合物后再进一步制成片剂，所得片剂质量稳定、具有良好体外溶出行为，该方法制备的恩格列净片，配料复杂种类多，虽然可以改善恩格列净的溶出，但是，溶出度有限，需要进一步的提高。

发明内容

针对现有恩格列净减小粒径后容易团聚、疏水，影响溶出，其溶出率不高的缺陷，本发明提供一种用于糖尿病的纳米组装恩格列净药片及制备方法。