[发明专利]抗体制剂

说明书

本发明提供了包含抗‑IL‑13抗体的制剂，包括药物制剂和使用这类制剂的方法。

本申请为2012年10月30日提交的，发明名称为“抗体制剂”的PCT申请PCT/US2012/062572的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2014年4月29日，申请号为201280053245.X。

相关申请的交叉引用

本申请要求2011年10月31日提交的美国临时申请号61/553,916的优先权益，所述文献因而通过引用的方式完整并入。

发明领域

本发明提供了包含抗IL-13抗体的制剂，包括药物制剂和使用这类制剂的方法。

序列表

本申请含有已经通过EFS网以ASCII格式提交并因而通过引用方式完整并入的序列表。2012年10月4日创建的所述ASCII副本命名为P4786R1W.txt并且大小为22,776比特。

背景

白介素(IL)-13是多效性的T辅助细胞亚类2(Th2)细胞因子。已经推测IL13可能比其他Th2细胞因子在与哮喘症状相关的效应子功能方面发挥更明显作用(Corry,Curr.Opin.Immunol.,11:610(1999))。已经描述了人源化抗IL-13抗体。见，例如，Intn'lPub.No.2005/062967。已经临床上研究一种特殊抗-IL13抗体，来金珠单抗(lebrikizumab)用于治疗哮喘控制不良的患者。这些结果的某些已经在Corren等人,N Engl J Med 365(12):1088-98(2011)中描述。

因为蛋白质(包括抗体)比传统有机和无机药物更大和更复杂(例如，除复杂的三维结构之外，拥有多个官能团)，所以这类蛋白质的制剂带来特殊问题。为了蛋白质保持生物活性，制剂必须保证蛋白质的至少核心氨基酸序列的构象完整性完好无损，而同时保护蛋白质的多个官能团免于降解。蛋白质的降解途径可能涉及化学不稳定性(例如，涉及通过产生新化学实体的键形成或切割而修饰蛋白质的任何过程)或物理不稳定性(例如，蛋白质高级结构的变化)。化学不稳定性可以因脱酰胺化、外消旋化、水解、氧化、β消除或二硫键交换产生。物理不稳定性可以例如因变性、聚集、沉淀或吸附产生。三个最常见的蛋白质降解途径是蛋白质聚集、脱酰胺化和氧化。Cleland等人Critical Reviews in TherapeuticDrug Carrier Systems 10(4):307-377(1993)。

例如，对于治疗性施用途径或对于治疗性应用，高浓度(例如，>100mg/mL)液态抗体制剂是合乎需要的，其中推荐小体积药物，例如，用于皮下注射。然而，高浓度抗体制剂，带来众多的难题和问题。一个问题是因颗粒形成所致的不稳定性。对于复水的液态制剂，已经通过使用表面活性剂(例如，聚山梨酯)解决这个问题，但是有时认为表面活性剂不适用于液态制剂，因为它们导致难以进一步加工。另外，表面活性剂也不降低增加的粘度，所述增加的粘度因抗体的大分子性质导致众多分子间相互作用而造成。

虽然表面活性剂已经显示明显减少蛋白质颗粒形成的程度，但是它们并未解决导致难以操作和施用浓缩抗体制剂的粘度增加问题。抗体倾向于在高浓度形成粘稠溶液，原因在于它们的大分子性质和分子间相互作用潜力。另外，经常使用可药用的糖作为稳定剂。这类糖可以增强分子间相互作用，因而增加制剂的粘度。高度粘稠的制剂难以制造、抽入注射器中并皮下注射。操作粘稠制剂时力的使用导致过度发泡，这可能导致活性生物制品变性和失活。

已经描述了高浓度抗体的某些制剂。见，例如，Intn'l公开号2006/065746和2002/30463。这些出版物没有具体描述高浓度的抗-IL13抗体。

将高度有利的是具有包含抗IL-13抗体的下述制剂，所述制剂具有延长的稳定性的和在高抗体浓度时具有低粘度。具有这类特性的高抗体浓度制剂将对某些施用途径(例如，皮下施用)而言是高度有利的。本文提供的制剂满足这些需要并且提供其他有用的益处。