[发明专利]Tim-3与NF90的相互作用在预防或治疗病毒感染产品中的应用

说明书

本发明提供了Tim‑3和NF90基因或蛋白在制备检测或治疗病毒感染性疾病产品中的应用，所述Tim‑3与NF90存在相互作用；本发明还提供了一种Tim‑3抑制剂以及一种表达外源的NF90或NF90‑DZF‑Domain结构域的载体在制备预防或治疗病毒感染的药物中应用。本发明利用标记物Tim‑3与其相互作用的NF90可以对病毒感染进行预防或治疗，不仅对病毒感染的治疗和医疗成本的节约有重要意义，而且为基因治疗、药物治疗等临床应用提供了治疗靶点和重要依据。

技术领域

本发明涉及生物技术和免疫学领域，具体涉及Tim-3蛋白与NF90的相互作用在预防或治疗病毒感染产品中的应用。

背景技术

近年来，感染性疾病包括病毒、细菌的感染日益增多，严重危害人们的生命健康。尤其是近年来各种新发、突发病毒性传染病如流感病毒、埃博拉病毒、SARS病毒以及近几年在非洲流行的寨卡病毒的感染流行给人民的生命安全带来了巨大的威胁，同时也给社会及家庭带来了沉重的经济负担。如流感病毒感染是最常见和最常发生的病毒感染，而且近几年出现爆发周期缩短、感染性增强、死亡率上升的特点。基于病毒感染的危害，阐明病毒感染的分子机制，探索新的免疫策略成为迫切需要解决的问题。

固有免疫是生物抵抗病毒感染的第一道防线。在抵御病毒入侵过程中模式识别分子发挥重要的功能。如Toll样受体(Toll-like receptors)，RLR样受体(RIG-I-likereceptors)是重要的病毒模式识别分子(Pattern recognition receptors)。两种模式识别分子通过不同信号通路识别病毒从而启动先天性免疫信号通路，最终都通过诱导炎症反应及Ⅰ型干扰素等来抑制病毒复制或杀灭病毒；同时病毒感染宿主细胞也能够引起胞质颗粒的聚集，其成分大多为核糖核蛋白、RNA结合蛋白、翻译起始因子等，这个聚集区域被称之为应激颗粒(stress granules,SG)。先天性免疫信号通路和SG都是机体抵御病原感染形成的自我保护机制，而在特定的情况下机体的抗感染应答机制可以被病毒等病原体滥用。

Tim-3(T-cell-Ig-mucin-3，T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子3)是最初发现表达于活化的Th1细胞上的免疫负调控分子，与其配体Gal-9结合能够诱导T细胞的凋亡及免疫耐受。随后研究发现Tim-3也表达在活化的Th17、Tc1等效应性T细胞上，其高表达可导致效应细胞内IFN-γ、IL-2等表达降低，使细胞处于失能或耗竭(exhaustion)状态而形成抗感染免疫耐受。鉴于Tim-3高表达与T细胞耐受的关系，靶向Tim-3抗体或Tim-3融合蛋白被认为是治疗HIV、HCV等感染性疾病中T细胞耐受的新手段。Kuchroo VK教授等发现Tim-3可能通过Bat3以及CEACAM-1等转录因子抑制T细胞的功能，近年来发明人发现Tim-3也表达在巨噬细胞、NK细胞等天然免疫细胞上，并且发现Tim-3在维持天然免疫稳态中发挥重要作用，但到目前Tim-3在天然免疫上发挥免疫耐受功能的分子机制尚不十分清楚，需进一步阐明。

NF90是一种能够结合病毒双螺旋RNA结构的蛋白，在RNA复制方面发挥重要作用。NF90由人白细胞介素增强结合因子3(Interleukin enhancer binding factor 3,ILF3)基因编码，因为选择性剪接导致在转录后翻译形成多种同型异构体，它们能够通过共同的结构-双螺旋RNA结合基序与双螺旋RNA相互作用，从而发挥对RNA的不同调控作用。研究发现，NF90在抗病毒感染中也发挥重要的作用，如有研究报道，NF90在病毒感染中通过促进PKR/eIF2α磷酸化通路进而促进SG的形成，从而抑制病毒的翻译起始，最终发挥抗病毒感染免疫作用。NF90在参与病毒复制或感染的进程中，自身是如何被调控的，其发挥抗病毒感染的功能变化如何，这方面的研究尚有很多的空白。

发明内容