[发明专利]升麻素苷在制备髓源性抑制细胞抑制药物中的应用

说明书

本发明提供了升麻素苷作为髓源性抑制性细胞(Myeloid‑derived suppressor cells，MDSCs)抑制剂药物中的应用。研究结果显示升麻素苷可以抑制机体MDSCs的产生和募集活化，并且提高CD3⁺CD8⁺T细胞的含量，从而提高机体的免疫调节能力，其不仅适用于制备抗肿瘤药物，而且适用于自身免疫性疾病，感染性疾病，炎性介导的组织损伤等药物的制备。除此以外，升麻素苷能够与PD‑1(程序性细胞死亡蛋白‑1，programmed death‑1)及其配体(PD‑L1)抑制剂协同作用，进而增强PD‑1及其配体(PD‑L1)抑制剂的抗肿瘤效果。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体而言，涉及升麻素苷作为髓源性抑制细胞(Myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)抑制剂的用途，即升麻素苷在制备髓源性抑制细胞抑制药物中的应用。

背景技术

升麻药材取自升麻，大三叶升麻与兴安升麻的根状茎。性凉；味甘辛微苦；归肺、脾、胃经。主要功效：发表透疹，清热解毒，升阳举陷。关于升麻素苷目前研究主要集中在它对心血管系统的作用、镇静、抗惊厥作用、解热降温作用、对平滑肌的作用。研究表明升麻素苷可以剂量依赖性的抑制MAPK，NF-κB，JAK2/STAT3信号通路的激活进而抑制iNOS，COX-2和前列腺素E2(PGE2)的表达和TNFα，IL-1β和IL-6的产生。

MDSCs是骨髓来源的一群异质性细胞，是树突状细胞(dendritic cells,DCs)、巨噬细胞和(或)粒细胞的前体，具有显著抑制免疫细胞应答的能力。在小鼠体内，MDSC被定义为共同表达髓系抗原GR-1和CD11b的细胞(GR-1⁺CD11b⁺),根据Ly-6C和Ly-6G的表达，GR-1⁺CD11b⁺细胞可进一步分为粒细胞样gMDSCs(CD11b⁺Ly-6G⁺Ly-6C^low)和单核细胞样mMDSC(CD11b⁺Ly-6G^-Ly-6C^high)两种亚型。在荷瘤小鼠的血液、脾脏和肿瘤组织及肿瘤患者的外周血和肿瘤组织存在大量MDSCs的扩增，但大多数模型中，粒细胞样MDSCs的扩增明显高于单核细胞样MDSCs。MDSCs可以通过多种途径抑制机体的获得性和天然抗肿瘤免疫，使肿瘤细胞逃避机体的免疫监视和攻击，促进肿瘤发展。MDSCs参与肿瘤免疫逃逸的方式可概括为两个方面，一方面MDSCs可以通过表达高水平的ARGl、iNOS和ROS抑制T细胞介导的特异性抗肿瘤免疫及NK和巨噬细胞介导天然抗肿瘤免疫，另一方面MDSCs可以表达多种促血管形成因子，如VEGF、bFGF(basic fibroblast growth factor)和MMPs，这些因子能够直接促进肿瘤血管的形成。现在越来越多的证据表明，肿瘤里浸润的免疫抑制性细胞如调节性T细胞(Tregs)和髓源性抑制细胞(MDSCs)是肿瘤免疫耐受的非常重要的原因，并且目前临床上的PD-1抑制剂的存在的一些问题如反应率低，副作用强，肿瘤复发频繁也是由于这些免疫抑制性细胞介导的。目前，临床上靶向MDSCs的抑制剂是治疗肿瘤的一个非常重要的策略。

此外，研究显示MDSC在自身免疫性疾病、感染性疾病，炎性介导的组织损伤等病理状态同样起到促进疾病发展的重要作用。在自身免疫脑脊髓炎小鼠模型中，吉西他滨(gemcitabine，药物名)可降低MDSC数量，从而抑制CD4⁺T向Th17分化，减少Th17依赖性炎性反应，改善疾病状况。在获得性免疫缺陷研究中，HIV血清反应阳性的患者检测出单核样MDSC升高，并且对于抑制T细胞免疫有促进作用，该发现为抗HIV治疗提供了新的方向。

到目前为止，升麻素苷作为髓源性抑制性细胞(Myeloid-derived suppressorcells,MDSCs)的抑制剂还没有报道。因此，本发明对此进行了研究。

发明内容