[发明专利]一种合成抗病毒药物西多福韦中间体和布昔洛韦中间体的方法

说明书

本发明涉及一种合成抗病毒药物西多福韦中间体和布昔洛韦中间体的方法，属于有机化学中的不对称合成领域。采用嘧啶1‑位取代的烯丙基或嘌呤9‑位取代的烯丁基为原料，经过不对称双羟化反应得到西多福韦或布昔洛韦关键手性中间体，随后多步反应后得到西多福韦或布昔洛韦。本发明中所采用路线，反应原料易得，立体选择性高，反应后得到手性双羟基核苷类中间体，经过多步转变后可以顺利得到西多福韦和布昔洛韦。

技术领域

本发明涉及一种合成抗病毒药物西多福韦中间体和布昔洛韦中间体的方法，属于有机化学中的不对称合成领域。

背景技术

西多福韦(Cidofovir)是一种广谱的抗病毒药，目前用于治疗艾滋病人类巨细胞病毒(HCMV)视网膜炎，以及对巨细胞病毒(CMV)、单纯疱疹病毒(HSV)和带状疱疹病毒(VZV)等有很强的抑制活性。1996年被FDA批准上市,用于治疗艾滋病患者由巨细胞病毒引起的视网膜炎,注射给药。同时西多福韦S构型的活性要高于R构型。布昔洛韦同样是一种新发现的具有抗疱疹病毒的化合物，经研究发现其R构型的活性要高于S构型.

西多福韦传统的合成方法主要是通过R-缩水甘油醇或者S-2，3-缩异丙叉甘油醛为起始原料，经还原、酰化、缩合、水解、醚化、酯交换、脱三苯甲基保护、水解、脱苯甲酰基保护、酸化等反应制得抗病毒药物西多福韦。合成路线如下：

路线一、

路线二、

布昔洛韦传统的合成方法主要是通过手性底物起始原料，经过与嘌呤拼接之后经过酸性水解、还原得到抗病毒药物布昔洛韦。合成路线如下：

以上方法中，手性中间体制备困难并且成本较高，而且过程繁琐复杂。因此选用廉价易得的原料来制备手性双羟基非环核苷的方法，具有很高的实用价值。

发明内容

为了克服上述缺陷，本发明采用嘧啶1-位取代的烯丙基原料和嘌呤9-位取代的烯丁基原料，在经过不对称双羟化反应后得到西多福韦和布昔洛韦关键手性中间体，随后多步反应后得到西多福韦和布昔洛韦。该方法为合成西多福韦中间体和布昔洛韦中间体提供了一种简便、廉价、高效的途径。

一种合成抗病毒药物西多福韦中间体和布昔洛韦中间体的方法，其特征在于，包括：以酰胺保护1-位取代烯丙基嘧啶1为原料，加入溶剂、碱、氧化剂和甲磺酰胺，在锇催化剂和手性配体存在下反应，随后通过氟试剂脱硅，得到嘧啶手性双羟基产物，反应方程式如下：

其中，R₁选自三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、异丙基二甲基硅烷基、三异丙基硅烷基、苯基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、三苯基甲基硅烷基；R₂选自Ac或Bz。

一种合成抗病毒药物布昔洛韦的方法，其特征在于，主要包括：以9-位取代烯丁基嘌呤3为原料，加入溶剂、碱、氧化剂和甲磺酰胺，在锇催化剂和手性配体存在下反应，随后加入氟试剂脱硅，得到手性嘌呤双羟基产物4，反应方程式如下：

其中，R选自三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、异丙基二甲基硅烷基、三异丙基硅烷基、苯基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、三苯基甲基硅烷基。

进一步地，在上述技术方案中，所述氧化剂选自K₃Fe(CN)₆；锇催化剂选自K₂Os₂(OH)₄；所述配体为奎宁衍生的手性胺，其母体结构取自手性奎宁，催化剂具体结构如下：