[发明专利]一种多功能血管支架的制备方法

说明书

本发明公开了一种多功能血管支架的制备方法，首先通过多巴胺自聚合在血管支架表面制备多巴胺涂层；然后在壳聚糖功能化的氧化石墨烯中载入肝素，进一步将载肝素的氧化石墨烯固定在具有多巴胺涂层的血管支架表面，获得载肝素的血管支架；最后将血管支架浸没到雷帕霉素溶液中充分吸附装载雷帕霉素，获得多功能的血管支架。由于壳聚糖的抗菌作用和促内皮细胞生长作用、肝素的抗凝血作用和选择性促内皮细胞生长作用以及雷帕霉素的抗增生作用，采用本发明制备的血管支架将从多个途径抑制支架植入的临床并发症，从而改善血管支架的应用效果。

技术领域

本发明设计医疗器械和生物材料领域，具体涉及一种多功能血管支架的制备方法，利用该方法制备血管支架，同时赋予支架良好的抗菌性能、抗凝血性能、抗增生性能和促内皮生长性能，提高支架临床应用效果。

背景技术

诸如冠心病等心血管疾病严重威胁着人类的生命健康，血管支架介入治疗作为治疗冠心病的主要手段，具有手术费用低、创伤小、术后恢复快等优点。然而，由于传统支架系统中聚合物涂层自体生物相容性差、抗增生药物引起的血管内皮愈合延迟等原因，使支架植入后仍存在较高的支架内血栓和再狭窄发病率，危及患者生命安全。具体表现在：（1）聚合物载体生物相容性差，易引发炎症和凝血反应，诱导血栓形成和内膜增生，导致支架内再狭窄；（2）抗增生药物引发血管内皮损伤愈合延迟，增加晚期血栓和再狭窄发病率；（3）功能单一，目前临床应用的药物洗脱血管支架基本都是单一载药支架，往往具有良好的抗增生性能，但其他性能不佳。

氧化石墨烯（GO）是一种含有多种化学功能基团的碳纳米材料，由于其巨大的比表面积、良好的机械性能和生物相容性，在生物材料与组织工程领域具有巨大的应用前景。GO富含的羧基使其具有良好的化学反应性，利用羧基的化学反应、GO与其它物质的非共价的相互作用、静电相互作用或者形成氢键等方式可以对其进行功能化。壳聚糖具有良好的可降解性能和生物相容性，广泛应用于生物材料及组织工程的研究，研究表明，壳聚糖具有良好的细胞相容性和抗菌性能，可以明显促进血管内皮细胞的迁移和增殖，同时，其结构中含有大量氨基，在稀酸溶液中带有大量正电荷，采用壳聚糖对GO进行功能化，将显著提升GO的生物相容性并同时赋予GO正电荷特性。

肝素是一种具有优异血液相容性的多糖物质，广泛应用于血液接触生物材料的表面改性。研究表明，肝素不仅可以提高材料的血液相容性，也可以在一定程度上促进内皮细胞的生长，甚至可以选择性促进内皮细胞生长，因此，将肝素装载在血管支架表面，通过肝素的可控释放将赋予血管支架良好的血液相容性和促内皮细胞生长性能。另一方面，肝素含有大量羧基和磺酸基，使其呈现出强烈的负电性，可以通过静电相互作用固定在正电荷的材料表面，用于血管支架表面涂层，同时，肝素还可以通过与GO的疏水性相互作用装载在GO表面，提高材料的抗凝血性能和促内皮细胞生长性能。

研究表明，血管支架植入后导致血管内膜破裂，进而引发的平滑肌细胞迁移和增殖，导致新生内膜形成是支架内再狭窄的主要病理过程。雷帕霉素是一种大环内酯类免疫抑制剂，雷帕霉素通过不同的细胞因子受体阻断信号传导，阻断T淋巴细胞及其他细胞由G1期至S期的进程，从而发挥免疫抑制效应，抑制平滑肌细胞增殖，被广泛应用于药物洗脱血管支架的研究和应用。目前临床应用的雷帕霉素药物洗脱支架主要采用高分子为载体，其生物相容性较差，并且会导致一定程度的炎症反应，从而引发临床并发症。

本发明以具有巨大比表面积的GO为药物载体，通过对其进行壳聚糖功能化并载入具有良好抗凝血性能的肝素，然后固定在具有多巴胺涂层的血管支架表面，最后将雷帕霉素装载在血管支架表面涂层中，充分利用了壳聚糖的良好抗菌性能和促内皮细胞生长型、肝素的优异抗凝血性能和选择性促内皮细胞生长型以及雷帕霉素的抗增生性能，赋予了血管支架优异的多功能特性。

发明内容

发明目的：为克服现有技术中存在的不足，本发明的主要目的在于，通过在血管支架表面制备多功能生物活性涂层，同时提高血管支架的抗菌性能、抗增生性能和抗凝血性能。