[发明专利]神经调节蛋白多肽片段及其用途

说明书

本发明提供了特定的纽兰格林多肽，能够用于预防、治疗或延迟各种疾病或紊乱的方法和组合物中。本发明涉及纽兰格林多肽在用于制备预防、治疗或延缓哺乳动物心力衰竭的药物的用途，以及所述用于预防、治疗或延缓哺乳动物心力衰竭的药物的使用方法。特别地，本发明提供了预防、治疗或延缓哺乳动物心力衰竭的方法，该方法是在患有心力衰竭或者具有心力衰竭风险的特殊个体中使用包含纽兰格林多肽片段的药物。

技术领域

本发明涉及纽兰格林多肽在用于制备预防、治疗或延缓哺乳动物心力衰竭的药物的用途，以及所述用于预防、治疗或延缓哺乳动物心力衰竭的药物的使用方法。特别地，本发明提供了预防、治疗或延缓哺乳动物心力衰竭的方法，该方法是在患有心力衰竭或者具有心力衰竭风险的特殊个体中使用包含纽兰格林多肽片段的药物。

背景技术

神经调节蛋白(纽兰格林neuregulin，NRG；heregulin，HRG)，又叫神经胶质生长因子(glial growth factor,GGF),neu分化因子(new differentiation factor, NDF),为分子量在44KD左右的糖蛋白，它们在细胞间传递信号，是酪氨酸激酶受体ErbB家族的配体。神经调节蛋白家族含4个成员：NRG1，NRG2，NRG3， NRG4(Falls et al.,Exp Cell Res.284:14-30,2003)。NRG1在神经系统、心脏和乳腺中起着重要作用，还有证据显示NRG1信号传递在其他一些器官系统的发育、功能以及人类疾病(包括精神分裂症和乳腺癌)的发病机理中起作用。NRG1有很多异构体。对基因突变小鼠(基因敲除小鼠)的研究说明在N末端区或表皮生长因子(EGF)类似区不同的异构体，其在体功能也不一样。本发明是以神经调节蛋白1β(NRG1β)为基础的。

神经调节蛋白1β为一跨膜蛋白(Holmes et al.,Science 256,1205-1210,1992)。膜外部分是N末端，包括免疫球蛋白类似区(Ig-like domain)和EGF类似区 (EGF-likedomain)，膜内部分是C末端。在细胞外基质的金属蛋白酶作用下，神经调节蛋白的膜外部分可被酶切下来而呈游离状态，从而有利于和周围细胞表面的ErbB受体结合，激活相应的细胞信号传递。

ErbB受体家族也分为四类，ErbB1、ErbB2、ErbB3和ErbB4，它们都是跨膜蛋白，分子量在180-185KD附近。除ErbB2外，它们在膜外的N末端都含配体结合区；除ErbB3外，它们在膜内的C末端都含蛋白酪氨酸激酶活性。其中ErbB1是表皮生长因子的受体，ErbB3和ErbB4都是神经调节蛋白的受体。在神经调节蛋白的受体中，只有ErbB2和ErbB4在心脏表达量较高(Yarden et al.,Nat Rev Mol Cell Biol, 2:127-137,2001)。

当神经调节蛋白与ErbB3或ErbB4的膜外部分结合时，将引起ErbB3、ErbB4 与其他ErbB受体(常常包括ErbB2)形成异源二聚体，或ErbB4自身形成同源二聚体，然后导致受体的膜内部分被磷酸化(Yarden et al.,Nat Rev Mol Cell Biol,2: 127-137,2001)。磷酸化的膜内部分可进一步与细胞内的多种信号传递蛋白结合，从而激活下游ERK或AKT信号通路，引起一系列细胞反应：包括刺激或抑制细胞增殖、细胞凋亡、细胞迁移、细胞分化或细胞粘连。