[发明专利]治疗非酒精性脂肪肝病的吡嗪衍生物、组合物和应用

说明书

本发明提供了一种治疗非酒精性脂肪肝病的吡嗪衍生物，其化学结构如式I所示。本发明还提供了其药物组合物和应用。式I的吡嗪衍生物及其药物组合物可显著改善肝脏脂肪蓄积，显著改善肝功能，提高糖耐量，具有较好的治疗非酒精性脂肪肝病的效果。I。

技术领域

本发明涉及一种用于治疗非酒精性脂肪肝病的吡嗪衍生物，本发明还涉及其药物组合物及其应用。

背景技术

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是一种与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的代谢应激性肝脏损伤。一直以来，人们普遍认为，长期大量饮酒是引起肝脏损伤的主要原因，但是后来发现在患有糖尿病的无饮酒史的病人中存在相当比例的肝脏脂肪沉积。1986年Schaffner提出了非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的概念，正式确立其作为一类独立的疾病(Schaffner F,Thaler H.Nonalcoholic fatty liver disease.Prog Liver Dis.1986；8:283-298.)。

直到目前为止，非酒精性脂肪肝病的病因还未得到完全的阐释。然而近年来该病的发病率却非常惊人，据报道全球发病率已高达25％，日益成为个体和社会的主要健康医疗负担。目前针对该病的治疗手段也非常有限。临床试验表明奥贝胆酸可显著减轻非酒精性脂肪肝病患者肝纤维化程度，但是该药对脂代谢有不良影响，并且不同临床试验的结果并不一致，该药目前在美国获批适应症仅为原发性胆汁性肝硬化。指南推荐的保肝药物如水飞蓟素、双环醇、多烯磷酰胆碱、甘草酸制剂、还原性谷胱苷肽等，对于非酒精性脂肪肝病并没有非常确切的疗效证据。另外许多治疗肝病的药物一方面可以改善肝脏损伤，但是另一方面肝脏代谢率很高，获益/风险比是值得探讨的问题。

因此，安全有效的治疗非酒精性脂肪肝病的药物是巨大的未满足的需求。

发明内容

本发明发现，式I所示的吡嗪衍生物在非酒精性脂肪肝动物模型中表现出很好的效果，可作为潜在的治疗非酒精性脂肪肝病的药物。

本发明提供了一种式I所示的吡嗪衍生物，其用于治疗非酒精性脂肪肝病。

本发明还提供了一种用于治疗非酒精性脂肪肝病的药物组合物，该药物组合物中的活性成分是式I所示的吡嗪衍生物。

优选地，本发明所述的药物组合物为口服制剂，可以是口服固体制剂或口服液体制剂。例如，具体而言，可以是普通片剂、咀嚼片、分散片、颗粒剂、溶液、胶囊剂或混悬剂等。进一步优选的是普通片剂。这些剂型可以采用药物制剂领域的常规方法进行制备。

优选地，本发明所述的药物组合物中还可以含有医药上所适用的辅料。例如，根据剂型的需要，可以含有稀释剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、助溶剂、分散剂等。

本发明还提供了上述式I所示的吡嗪衍生物在制备治疗非酒精性脂肪肝病的药物中的应用。

本发明还提供了上述药物组合物在制备治疗非酒精性脂肪肝病的药物中的应用。

本发明的式I所示的吡嗪衍生物，其制备方法可参见WO2013019548。该化合物已经进入人体临床试验阶段，目前被开放作为潜在的抗癌药物。

需要说明的是：

本发明所指的式I所示的吡嗪衍生物(式I化合物)，包括了式I化合物的各种存在形式。除式I化合物的游离碱外，还包括其药学上所适用的盐、溶剂合物(例如乙醇合物、异丙醇合物、丙酮合物、乙腈合物等)、水合物，或者多晶型物等。本领域技术人员在本发明公开信息的基础上，可以容易地知道这些存在形式的式I化合物也能达到本发明的技术效果。