[发明专利]一种治疗便秘的药物组合物及其应用

说明书

本发明阐述了由羧酸基团修饰的水溶性淀粉盐和促胃肠动力药或促分泌药组成的药物组合物在预防和治疗便秘中的联合应用，可适用于各种功能性便秘，尤其是对老年难治性便秘、慢性便秘、习惯性便秘、药物性便秘等有很好的疗效，且不良反应轻微，能适用于各种人群。所述羧酸基团修饰的水溶性淀粉盐的代表性药物为羧甲淀粉钠；所述的促胃肠动力药或促分泌药选自多巴胺受体拮抗剂、5‑HT4受体激动剂、胃动素受体激动剂、氯离子通道激活剂、鸟苷酸环化酶激动剂。两种成分按适宜的重量比例组合，可制备成任何口服药用剂型，包括口服溶液剂、口服混悬剂、颗粒剂、散剂、片剂、胶囊剂等。

技术领域

本发明涉及一种药物组合物及其药物用途，具体涉及一种羧酸基团修饰的水溶性淀粉盐和促胃肠动力药或促分泌药为药物活性成分的药物组合物及其用于便秘治疗的医药用途，本发明属于医药领域。

背景技术

便秘是指正常的排便形态发生改变、大便次数减少、排便困难等，便秘是一种临床常见的复杂症状，据悉便秘在人群中的患病率高达27％。慢性便秘在过去相当长的时期内被人们所轻视，近年来可能由于人们饮食结构不合理，久坐、体力劳动减少等原因，便秘的患病率逐年升高，因病因复杂，病程反复缠绵，患者常有许多苦恼，严重影响人们的生活质量，且有研究显示便秘与急性心脑血管疾病、痴呆、结直肠癌发病有着密切关系，已引起越来越多的关注。

便秘发病机制尚不明确，缺乏有效治疗药物。临床上慢性便秘的治疗通常使用较多的是轻泻剂，包括容积性泻剂(常用药物有欧车前、聚卡波非钙、麦麸等)、渗透性泻剂(包括聚乙二醇、乳果糖和硫酸镁等)、刺激性泻药(包括比沙可啶、酚酞、蒽醌类药物和蓖麻油等)。泻剂虽可短期缓解便秘症状，但无法改善患者长期生活质量，尤其是对慢性、习惯性便秘，便秘反复缠绵发作，严重困扰患者，易出现焦虑、抑郁状态，严重影响生活质量，在生理、心理上产生明显的负面影响，同时心理障碍可影响脑肠轴的调控，进一步损害排便机制，使患者缺乏信心和耐心，降低治疗依从性。2014年一项基于网络的调查显示，有57％的患者对轻泻剂不完全满意，其中82％由于疗效不佳，16％由于不良反应。还有较多的便秘患者使用促胃肠动力药，其可通过增加胃肠推进性运动，增加胃肠道收缩，促进和刺激胃排空来改善功能性消化不良等症状。

促胃肠动力药在药理作用机制和作用靶点上可分为：(1)多巴胺受体拮抗剂，如甲氧氯普胺、多潘立酮、伊托必利和氯波必利等，可显著增强胃十二指肠运动，促进胃排空，加快小肠和大肠的通过时间，而发挥其全胃肠促动力作用。由于可透过血脑屏障而引起中枢神经副作用，出现锥体外系不良反应，又可抑制乙酰胆碱酯酶活性、影响催乳素的血液浓度，常出现有关泌乳、月经紊乱等不良反应。 (2)5-HT4受体激动剂，代表药物西沙比利、莫沙必利和普卡必利，可选择性激动胃肠道胆碱能中间神经元及肌肉神经丛的5-羟色胺受体，刺激乙酰胆碱释放，从而增强胃肠运动，同时可增强结肠束对电兴奋的收缩反射，促进肠推进作用，结肠张力下降从而达到通便效果。但由于致心律失常和对心功能的影响而限制了其应用，西沙比利更是由于临床使用过程中发生致命的心律失常而停止使用。(3) 胃动素受体激动剂，激动位于胃肠平滑肌的胃动素受体，刺激胃窦和十二指肠收缩，引起肠蠕动改变，导致腹泻、肠痉挛，代表药物有红霉素。

促分泌药主要包括氯离子通道(CIC)激活剂和鸟苷酸环化酶C(GC-C)激动剂，CIC激活剂作用于氯离子通道，促进肠道内液体运输、分泌，鲁比前列酮是首个用来治疗慢性便秘的CIC激活剂，其可高效激活肠上皮细胞上的CIC2，促进肠液分泌，增加大便体积，加快小肠及结肠的物质传输，常见的不良反应为恶心、腹泻。GC-C激动剂属于短肽，可通过促进大肠埃希菌产生耐热肠毒素，间接增加肠液分泌及肠道运动频率，并可缓解便秘患者的腹部胀气等不适，提高患者生活质量，代表性药物包括利那洛肽、普卡那肽等。