[发明专利]血管内皮细胞PINK1乙酰化抑制剂及应用

说明书

本发明公开了一种能够抑制血管内皮细胞PINK1乙酰化的药物组合物，其特征在于含有虾青素。并公开了该药物组合物在制备预防或/和治疗心血管疾病药物中的应用，所述心血管疾病包括但不限于动脉粥样硬化、冠心病、心绞痛、脑血栓、高血压、高血糖、高血脂、心肌梗死、缺血性肺心病等疾病。

技术领域

本发明涉及一种能够抑制血管内皮细胞PINK1乙酰化的药物组合物，具体涉及一种含有虾青素的药物组合物，其能够抑制血管内皮细胞PINK1乙酰化。

背景技术

近年来随着研究深入，血管内皮细胞不再被认为是一个简单的屏障，而是一个复杂的器官。这些细胞在维持血管稳定性中发挥着极为重要的作用，内皮细胞分泌的各种调节素是调节血管紧张性，血液粘稠度，免疫反应和细胞生长的必要因子。内皮细胞所含的一氧化氮合酶(eNOS)催化产生一氧化氮(NO)，NO一经释放入血液，作用至邻近的平滑肌细胞，激活鸟苷酸环化酶将GTP转化为cGMP，cGMP依赖的蛋白激酶进一步活化，导致血管舒张。但在病理状态下血管内皮细胞内环境的稳定性容易受到干扰，最终导致血管内皮功能障碍。

我国今年来代谢性疾病发病率快速上升，该疾病往往是造成血管病变的主要元凶，如高脂血症、糖尿病及高尿酸血症等。研究表明2型糖尿病(T2DM)患者心血管疾病的风险，比非糖尿病患者要高2-4倍，而中年糖尿病人群中心血管疾病的发生率可高达44％,且糖尿病人群心血管疾病的死亡率达到了2.7％。脂肪组织作为一个新的内分泌器官已被重新认识，肥胖，尤其是中心性肥胖，堆积的内脏脂肪会分泌多种生物活性物质；另外，高胆固醇血症时，氧自由基过多形成氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)，这些有害物质对血管内皮细胞都具有毒性作用，是导致血管内皮功能障碍的重要因素。血管内皮损伤既是众多慢性疾病的结果，又是其它疾病的起始。糖尿病的一些慢性并发症均与内皮血管损伤有关，如糖尿病视网膜病变，神经病变，糖尿病肾病，糖尿病足等。已有研究表明血管内皮细胞受损并内皮功能障碍是动脉粥样硬化的始动因子，即动脉粥样硬化是动脉壁对内皮细胞损伤的一种慢性炎症反应，反映血管内皮功能的相关因子，同样也能预测动脉粥样硬化的严重程度。血管内皮的修复也已成为治疗动脉粥样硬化的新靶点。

发明内容

本发明人在预实验中发现，糖尿病和高脂血症患者动脉内皮出现α-平滑肌肌动蛋白 (α-Smooth Muscle Actin,α-SMA)异常堆积、Collagen IV(胶原IV)高表达和高脂血症患者内皮依赖性血管舒张功能减退，提示，糖尿病人和高脂血症患者明显出现血管内皮功能损伤迹象。然而，代谢性疾病造成血管内皮损伤的细胞生物学关键点目前尚未明了。另外，课题组的前期研究结果显示，自然发病2型糖尿病大鼠(OLTEF)在病程早期机体处于糖调节受损阶段出现糖耐量受损和高血脂时，血管内皮细胞已发生凋亡。细胞凋亡，又名程序性细胞死亡(Program Cell Death)，是细胞受到损伤时由线粒体参与并主导的机体清除受损细胞的自我保护性机制，但内皮细胞凋亡的结果往往是血管内皮受损。课题组随后的预实验结果表明，糖尿病和高脂血症患者动脉血管内皮线粒体自噬相关蛋白LC3和PINK1 表达水平明显下降，结果提示：糖尿病等代谢性疾病血管内皮细胞线粒体稳定性遭到干扰。

乙酰化是一种重要的蛋白质翻译后修饰，它是在乙酰基转移酶的催化下，在蛋白质特定的位置添加乙酰基的过程，是细胞通过翻译后修饰控制基因表达、蛋白质活性和调节细胞内信号转导等生物活动的一种机制。乙酰化对磷酸化有调节作用。磷酸化也是一种重要的蛋白质翻译后修饰，PINK1的磷酸化是启动PINK1,P-Ub,Parkin通路的活性状态，PINK1 的磷酸化位点是Ser228/Ser402或Thr257，而邻近激酶功能域(Kinase Domain)中的Lys347/Lys369是潜在的乙酰化位点。