[发明专利]吡咯并苯并恶嗪酮类化合物及其注射剂和在抗血栓中的用途

说明书

本发明公开了如化合物1所示的吡咯并苯并恶嗪酮类化合物或其药学上可接受的盐，。通过对所述化合物的体外血小板聚集实验、对小鼠尾出血时间的影响及对大鼠右颈动‑静脉旁路血栓形成实验，发现本发明所述化合物可以通过胶原、腺苷二磷酸及凝血酶途径抑制血小板聚集，抑制血栓形成。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及吡咯并苯并恶嗪酮类化合物及其注射剂和在抗血栓中的用途。

背景技术

心脑血管疾病是心脏血管和脑血管疾病的统称，泛指由于高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等所导致的心脏、大脑及全身组织发生的缺血性或出血性疾病。心脑血管疾病是一种严重威胁人类，特别是50岁以上中老年人健康的常见病，具有高患病率、高致残率和高死亡率的特点，即使应用目前最先进、完善的治疗手段，仍可有50%以上的脑血管意外幸存者生活不能完全自理，全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万人，居各种死因首位。

血栓是导致心脑血管疾病的最大诱因。健康人的血液是溶胶状态（呈液体状态），在心脏搏动的作用下，血液可以在整个循环系统中流动不息。一旦血管内形成了血栓，血液循环自然会受阻，被栓塞的组织或器官就会因为缺血、缺氧而发生功能和器质性病变。冠状动脉有血栓形成时，可能出现心肌梗死；颈内动脉形成血栓，则可能发生中风；股动脉有血栓形成，可能会导致四肢坏死；深部静脉血栓脱落可能会导致肺栓塞；广泛的小血管栓塞会导致多个脏器功能衰竭。

目前临床上抗血栓药可分为抗凝血药、抗血小板聚集药和溶血栓药三大类：（1）抗凝血药(anticoagulants）有维生素K拮抗剂（华法林）；肝素；直接凝血酶抑制剂（达比加群酯）；凝血因子X抑制剂（阿哌沙班、利伐沙班）。（2）抗血小板聚集代表药有环氧酶抑制剂阿司匹林；二磷酸腺苷P2Y12受体阻断剂氯吡格雷；磷酸二酯酶抑制剂双嘧达莫；整合素受体阻断剂替罗非班。（3）溶血栓有尿激酶、链激酶、阿替普酶、瑞替普酶等，它们通过纤溶酶的作用促进纤维蛋白溶解而溶解血栓。

随着社会人口老龄化的加剧，血栓性疾病的发生率日渐增高，患病人数越来越多。由于传统的抗凝药物多需要注射或者监测，其实际应用中遭到了不同程度的限制。因此，寻找新的抗血栓药物，尤其是针对血小板聚集的药物具有重要意义，而关于本发明提到的吡咯并苯并恶嗪酮类化合物在抗血栓方面的研究至今还没有报道。

发明内容

本发明提供了一种吡咯并苯并恶嗪酮类化合物，其化学结构式为：

；

；

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所述化合物1、化合物2及化合物3的结构数据及其合成方法参见实施例部分。

本发明还提供了所述化合物的体外对血小板聚集的影响实验、对小鼠尾出血时间的影响及对大鼠右颈动-静脉旁路血栓形成实验。

本发明所述吡咯并苯并恶嗪酮类化合物注射剂处方的组成为：所述吡咯并苯并恶嗪酮类化合物或其药学上可接受的盐1-20份，增溶剂40-500份，等渗调节剂1-100份，注射用溶剂0-200份。其中起增溶剂作用的辅料为吐温80、吐温40、聚氧乙烯蓖麻油、脱氧胆酸钠中的一种或几种。其中起等渗调节剂作用的辅料为氯化钠、葡萄糖、甘露醇、乳糖、木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇、甘油中的一种或几种。其中注射用溶剂为水、乙醇、甘油、聚乙二醇300、聚乙二醇400中的一种或几种。还可选择其他具有增溶作用的增溶剂、其他具有等渗调节作用的等渗调节剂和其他注射用溶剂在本发明中应用。

本发明的制备方法包括以下内容：

将处方量的增溶剂、吡咯并苯并恶嗪酮类化合物或其药学上可接受的盐和其他可溶性辅料按照顺序分别溶于注射用溶剂中，经脱色、过滤、灭菌得注射液。

附图说明

图1是本发明化合物对小鼠尾出血时间的影响。

具体实施方式