[发明专利]一种包埋胰岛素多重乳液及其制备与应用

说明书

本发明公开了一种包埋胰岛素多重乳液及其制备与应用，该载胰岛素的多重乳液的内水相界为胰岛素与亲油性多酚乳化剂相互作用凝胶层，外水相界为明胶与亲水性多酚乳化剂相互作用凝胶层，因此具有很好的热力学稳定性，可以长期贮存；也具有pH敏感性，能够在胃液环境中保持稳定结构，在小肠定位释放包埋的胰岛素。本发明所制备的口服型包埋胰岛素多重乳液，与一般的乳液相比具有更高的热力学稳定性，25℃下贮存4个月，药物包埋率为90.6％，没有破乳分层的现象，稳定性良好。所制备的乳液具有pH敏感性，在pH值小于7的环境下，乳液稳定良好，没有破乳分层的现象。在pH值大于7的环境下，乳液破乳，能释放内水相中的药物。

(一)技术领域

本发明涉及一种口服型胰岛素乳液，特别涉及一种载胰岛素的多重乳液及其制备方法与应用。

(二)背景技术

糖尿病是一种慢性代谢障碍性疾病，胰岛素一直是糖尿病患者的首选药物。糖尿病患者需要长期注射胰岛素，通常每日3～4次皮下注射，非常痛苦与不便。近年来，人们一直在努力寻找一种非注射给药的途径，如直肠、鼻粘膜、眼、肺部给药等等。口服给药仍是最受患者欢迎的给药途径。但胰岛素口服吸收的难点在于：在胃肠道中易失活；分子量大且有很强的分子间聚合趋势，从而难以透过胃肠道上皮细胞膜吸收。

将胰岛素制成油性制剂，如W/O型微乳或采用特殊技术将其溶解在油中，可以改变胰岛素的亲水亲油性质，使其更易通过正常的消化途径被吸收。但油包水型微乳在体内可能转化为反相水包油型微乳，那么胰岛素的结构可能会被破坏，所以将其制成W/O/W复乳，将胰岛素保护在内水相中。

多重乳液的特点是具有两层或多层液体乳膜结构，一方面可以更有效地控制药物的扩散速度，对药物进行缓释和控释，另一方面对于多肽蛋白药物来说，多重乳液可以将其很好的保护在内水相中，从而避免了胃肠道内消化酶的破坏。

多重乳液是在单重乳液的基础上再乳化制成的一种非均相体系，结构上分内水相、油相、外水相及内外相界面膜等。这类乳液的优点是一些易被氧化变质的成分都可预先加入于主乳液(W/O)中，然后再在其外面包裹上一层水相，从而构成W/O/W的多重乳液。多重乳液是热力学不稳定体系，但其特殊的多相体系和相间隔膜的结构在药剂学上有重要意义。

植物多酚又称植物单宁，是植物体内的一种多元酚类次生代谢产物，如茶多酚、单宁酸、原花青素等。多酚能通过氢键专一地与蛋白形成稳定的分子复合物(蛋白多酚复合物)，蛋白多酚复合物的生成是可逆的且pH敏感。酸性环境下，有利于多酚与蛋白复合，碱性环境下，蛋白多酚复合物倾向于分解。

(三)发明内容

本发明目的是提供一种载胰岛素多重乳液及其制备方法与应用，该载胰岛素的多重乳液的内水相界为胰岛素与亲油性多酚乳化剂相互作用凝胶层，外水相界为明胶与亲水性多酚乳化剂相互作用凝胶层，因此具有很好的热力学稳定性，可以长期贮存；也具有pH敏感性，能够在胃液环境中保持稳定结构，在小肠定位释放包埋的胰岛素。

本发明采用的技术方案是：

本发明提供一种包埋胰岛素多重乳液，所述包埋胰岛素多重乳液按以下步骤制备：

(1)将胰岛素分散于pH为2-4的盐酸水溶液中，搅拌至完全溶解，得胰岛素溶液，记为内水相；

(2)将亲油性多酚乳化剂溶于混合组分，得油相；所述亲油性多酚乳化剂为多酚与脂肪酸酯化合成的多酚脂肪酸酯，其中，多酚为茶多酚、原花青素、单宁酸中的一种，脂肪酸为辛酸和葵酸中的一种；所述混合组分为辛酸与辛酸丁酯按质量比1～3:10混合而成；

(3)将亲水性多酚乳化剂溶于蒸馏水中，得外水相；所述亲水性多酚乳化剂为多酚与脂肪酸酯化合成的多酚脂肪酸酯，其中，多酚为茶多酚、原花青素、单宁酸中的一种，脂肪酸为乙酸和丙酸中的一种；

(4)按内水相与油相体积比为1:6-10将内水相分散于油相中，调节剪切乳化搅拌机转速为6000-8000r/min，搅拌8-12min，制得W/O主乳液；