[发明专利]扎布沙星的制备方法

说明书

本发明提供一种扎布沙星的制备方法，该制备方法包括：将式Ⅰ所示的主环螯合物和式Ⅱ所示的侧链在非质子性溶剂中发生反应后，脱除螯合部分，生成式Ⅲ所示的中间体，将式Ⅲ所示的中间体脱除保护基，生成扎布沙星的方法，本发明提供的工艺路线制得的扎布沙星不需要进一步纯化，收率高，纯度高，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于抗菌药合成领域，特别涉及一种扎布沙星的制备方法。

背景技术

喹诺酮类药物，是一类分子中具有喹啉或萘啶结构的人工合成抗菌药物，这类药物的共同特点是通过抑制DNA回旋酶阻断DNA的复制进而产生抗菌作用，对细菌的选择性高，对人的安全性大，因而喹诺酮类药物的发现和发展，开创了合成抗菌药的新时代。

1979年成功合成了诺氟沙星，此类药物的结构特征是喹诺酮母核的-6位有氟原子，随后合成了一系列含氟的新喹诺酮类药物，统称为氟喹诺酮，它们因抗菌谱广，抗菌作用强和耐受性好而优于其他合成抗菌药。

扎布沙星(Zabofloxacin)，化学名：1-环丙基-6-氟-7-(8-甲氧氨基-2,6-二氮杂-螺[3,4]辛-6-基)-4-氧代-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-羧酸，韩国DONG WHA PHARM.CO.,LTD.开发，作为最新的氟喹诺酮类抗菌剂，现已顺利通过临床阶段在韩国上市，其对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌都表现出优秀的抗菌活性，并且对耐甲氧西林菌、耐喹诺酮菌效果显著。

现有技术US6313299、US8324238、US201171179、KR2015133433A、WO2015133803A1、CN106103448A、KR20150100103916A分别对扎布沙星的用途及组合物做了相关报道，WO99/00393公开了扎布沙星的制备工艺，合成路线如下：

该专利在合成扎布沙星过程中，直接采用主环和侧链在乙腈中直接缩合，脱保护得到目标化合物，该合成路线中多步反应需要硅胶色谱纯化，工业价值不大。

专利WO2015178663A1公开了扎布沙星的两条制备工艺，合成路线如下：

合成路线一：

以上两个专利公开的合成方法中，目标化合物的合成均采用主环与侧链直接缩合，再脱侧链保护基得目标化合物，反应机理为主环C-7位的氯与侧链发生亲核取代反应，虽然C-7位处于4-位羰基的对位，电子云密度相对较低，易发生亲核取代反应，但是C-7氯与C-6氟之间还存在竞争取代，在反应过程中会产生C-6取代的副产物，目标化合物与副产物难以分离纯化，降低了目标化合物的纯度和收率。

螯合法，是目前合成氟喹诺酮类化合物比较通用的方法，例如CN102276603A公开的一种盐酸莫西沙星的清洁制备方法，又如CN104230925公开的一种盐酸莫西沙星的制备方法，其都是利用硼酸酯为螯合剂，与主环形成螯合物，再与侧链进行缩合反应，其反应机理为，硼酸酯与主环中的3-位羧基上的羰基氧及4-位羰基氧形成六元的环状螯合物，使得4-位羰基氧上的P电子向硼原子的空轨道转移，形成六元配位环，提高共轭效应和诱导效应，增强了7-位碳原子的正电性，活化了7-位氟，钝化了6-位氟，然后再进行缩合，从而降低了7-位氟与6-位氟的竞争取代，选择性地提高了亲核取代反应的活性。但是上述公开的螯合法的制备工艺并不适合制备扎布沙星。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明提供一种扎布沙星的制备方法，该方法反应条件温和，制备的扎布沙星收率高，纯度高，并且不需要进一步纯化，适合大规模工业生产。

本发明具体技术方案如下：

一种扎布沙星的制备方法，该制备方法包括如下步骤：

S1：式Ⅰ所示的主环螯合物和式Ⅱ所示的侧链在非质子性溶剂中发生反应后，脱除螯合部分，生成式Ⅲ所示的中间体；