[发明专利]一种高纯度阿齐沙坦酯杂质的合成方法

说明书

本发明公布了一种高纯度阿齐沙坦酯杂质的合成方法，该方法以阿齐沙坦为原料，与4‑氯甲基‑5‑甲基‑1,3‑二氧杂环戊烯‑2‑酮在碱性的有机溶剂中反应，制得阿齐沙坦酯杂质，阿齐沙坦酯杂质经有机溶剂精制，得到高纯度的阿齐沙坦酯杂质精品。本发明弥补了目前制备该杂质方法的空缺，并且该法具有操作简单，收率高，纯度高的优点，可应用于阿齐沙坦酯杂质研究，有助于我们在合成阿齐沙坦酯的过程中，设计反应路线，改进反应条件，降低或避免杂质的产生，更好的提高产品质量。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种高纯度阿齐沙坦酯杂质的合成方法。

背景技术

阿齐沙坦(Azilsartan)是一款由日本武田制药公司(Takeda) 所研发治疗高血压症的血管紧张素II受体拮抗剂药物，多用于治疗高血压症，可单独使用或与其它降血压药物一起使用。由于该药具有良好的临床试验结果，被视作坎地沙坦酯的下一代产品。此外，它可以克服四氮唑在合成和代谢方面的不足，口服生物利用度更高，对于降低血压有着较为显著的疗效。该药于2010年4月28日完成了三期临床试验，并于2012年拿到FDA上市批文。

对杂质的研究有助于药物的合成工艺优化和质量控制，研究阿齐沙坦酯的杂质，为评价阿齐沙坦酯及其合成中间体的质量提供了较好的检测方法，也为优化阿齐沙坦酯合成工艺提供技术依据，对确定阿齐沙坦有关物质所引起的不良反应具有重大意义。

专利CN105924400A、CN105254526A及CN107721934A分别公开了阿齐沙坦杂质A、B、杂质F及杂质L的制备方法，通过查阅文献发现，美国专利US20140113942A1中用阿齐沙坦与4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2酮反应得到阿齐沙坦酯的过程中，会产生杂质I：

，但没有具体报道该杂质的提纯方法，目前，还没有文献报道过杂质I的提纯方法。

发明内容

本发明公布了一种高纯度阿齐沙坦酯杂质的合成方法，该方法以阿齐沙坦为原料，经过一步反应和精制得到高纯度的阿齐沙坦酯杂质。本发明具有合成操作简单，收率高，纯度高的优点，可应用于阿齐沙坦酯杂质研究。

本发明是通过以下技术方案实现目的。

一种高纯度阿齐沙坦酯杂质的合成方法，包括将阿齐沙坦与4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮在碱性有机溶剂中反应，所述反应液中还加入有加速剂，制得阿齐沙坦酯杂质I，其反应式如下：

。

优选的，所述阿齐沙坦酯与碱、4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的摩尔比为1:1:2-1:3:3。

优选的，所述有机溶剂为N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、硫酸二甲酯、二甲基亚砜中的一种或几种。

优选的，所用碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种的混合物。

优选的，所述加速剂为碘化物，所述碘化物选自碘化钠或碘化钾中的一种或几种的混合物，所述碘化物与阿齐沙坦的摩尔比大于0.03:1，所述碘化物与阿齐沙坦的摩尔比优选为0.15:1。

优选的，反应温度为20-50℃，所述温度优选为35℃，反应时间为2-4小时，所述反应时间优选为3小时。

优选的，反应完成后，过滤，滤液中加入有机溶剂进行萃取，所述有机溶剂为二氯甲烷，将二氯甲烷层减压浓缩，加入有机溶剂，控制温度在20-40℃，搅拌3-7小时，过滤得到阿齐沙坦酯杂质粗品，所述有机溶剂与阿齐沙坦的质量比为3:1-7:1，更优选的，有机溶剂与阿齐沙坦的质量比优选为5:1。

优选的，将所述粗品加入有机溶剂精制，得到高纯度的阿齐沙坦酯杂质I，所述有机溶剂与阿齐沙坦的质量比为2:1-5:1。