[发明专利]吉非替尼和小檗碱在制备用于治疗肺癌的药物中的应用

说明书

本发明公开了吉非替尼和小檗碱在制备用于治疗肺癌的药物中的应用，小檗碱可以增加肺癌细胞对吉非替尼的敏感性，小檗碱和吉非替尼能协同治疗肺癌。

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及吉非替尼和小檗碱在制备用于治疗肺癌的药物中的应用。

背景技术

肺癌是当前世界各地最常见的恶性肿瘤之一。根据美国NCHS提供的数据预测，2017年美国预计新增肺与支气管肿瘤患者222,500例(约占新增肿瘤病例28％)，死亡患者155,870例(约占因肿瘤死亡病例的52％)，居所有肿瘤的首位。而据中国2015癌症统计数据显示，肺癌已成为中国最常见的癌症，其死亡率很高。大多数肺癌患者在确诊时已属中晚期，失去了手术治疗的最佳时间；即便对于肺癌早期诊断的患者，手术治疗后的复发率也是很高的。考虑到肺癌的各个阶段，肺癌的5年生存率仅为17.7％；若肺癌诊断为IV期，患者的5年生存率则更是低得多(约为2％)。因此，迫切需要寻找能有效治疗肺癌的药物和方法。

肺癌晚期患者的标准治疗方案多为联合铂类的两药化疗法，但其毒副作用大，有效率、中位生存时间以及5年生存率极低，且患者生活质量差。近十年来，随着分子靶向药物应用研究的发展，以吉非替尼和厄洛替尼为代表的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)逐渐用于临床，并取得了较好的效果。在EGFR基因敏感突变人群中，无论是无进展生存时间(PFS)还是生活质量(QOL)，EGFR-TKIs均要比传统化疗有显著优势。据PIONEER研究显示，51.4％未经选择的亚裔晚期肺腺癌患者伴有EGFR敏感突变，且在不吸烟患者中高达60％。尽管如此，另外还有近一半的EGFR突变阴性或者非敏感突变的患者，他们却不能享受EGFR-TKIs物治疗带来的效果。而即使有EGFR基因敏感突变的这部分人，在接受EGFR-TKIs治疗9～13个月后，终将发生耐药机事件，EGFR-TKIs不再敏感而出现疾病进展。因此，如何延缓并克服EGFR-TKIs耐药性，甚至扩大EGFR-TKIs的适用人群，从而实现疗效最大化已成为目前亟待解决的临床难题。

小檗碱(Berberine，BBR)，又名黄连素，是从黄连、黄柏等中药中提取的一种季胺类化合物，属于异喹啉类生物碱，并存在于多种植物中。小檗碱曾是临床治疗消化道感染性疾病的一线药物，其疗效和安全性均得到普遍认可。药理研究发现，小檗碱具有广谱的抗菌、抗病毒，降血糖、血脂，抗心律失常、心力衰竭等药理作用。近年来，随着分子生物学技术的发展以及对小檗碱及其衍生物的深入研究发现，小檗碱在临床肠道肿瘤的防治方面显示出有较好的疗效。国内外的实验研究证明，小檗碱可通过抑制肺癌细胞的生长、转移和侵袭，促进肺癌细胞的凋亡。

但迄今为止，仍没有关于小檗碱联合EGFR-TKIs靶向药物治疗肺癌的研究，也没有揭示如何克服EGFR-TKIs耐药机制。

发明内容

本发明目的在于克服现有技术存在的不足，而提供吉非替尼和小檗碱在制备用于治疗肺癌的药物中的应用，本发明将吉非替尼和小檗碱联合应用在肺癌的治疗中，以增加肺癌患者对EGFR-TKIs药物治疗的敏感性，提高肺癌的治疗效果。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：吉非替尼和小檗碱，或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肺癌的药物中的应用。

吉非替尼和小檗碱，或其药学上可接受的盐表示为吉非替尼或吉非替尼的药学上可接受的盐，与小檗碱或小檗碱的药学上可接受的盐，进行组合。本发明所述的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，包含以下几种：1)药学上可接受的无毒的酸形成的盐，如与氨基基团反应形成的无机酸盐，有机酸盐或通过离子交换法来得到的盐；2)其他药学上可接受的盐，如己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐和苯磺酸盐等；3)通过适当的碱得到的盐，如碱土金属和铵的盐。

作为上述技术方案的改进，所述肺癌为非小细胞肺癌。